T celle medierede funktioner T LYMFOCYTTER udvikling og modning T celle medierede funktioner Marianne Hokland mikrmh@nf.au.dk

naïve T lymfcocytter forlader thymus -> cirkulationen

RESULTATET - so far udvikling af naïve T lymfocytter, der.. --- - udtrykker TCRgamma/delta (ca 5%) eller - TCRalpha/beta (95%) der udtrykker enten CD4 (2/3) eller CD8 (1/3) og som genkender fremmede antigener præsenterede på egne MHC molekyler og som IKKE reagerer på egne peptider

cirkulerende naïve t celler TCRαβ (>95%) CD4+ (Thelper) - ca 2/3 CD8+ (Tcytotox) - ca 1/3 Monocytes are WBCs that are typically round with a horseshoe-shaped nucleus. They are released into the blood and then migrate into tissues where they become macrophages. Functionally, they are phagocytic. Some macrophages simply ingest and destroy foreign material, others ingest, digest and then display fragments of the foreign material on MHC molecules (see notes for slide #8, “T cell training”. These macrophages are then called antigen presenting cells or APCs. TCRγδ (<5%) 20-30% lymfocytter i PB heraf er godt 80% T lymfocytter

T celle funktioner - hovedtræk CD4 CD8 ELIMINATION AF INTRACELLULÆRE MIKROORGANISMER

“Life story of the T cell” cirkulering (“patruljering”) primær aktivering (i lymfeknude) effektorfunktion(er) “dæmpning” af response/homeostase memory

adaptivt immunrespons oversigt

AGENDA cirkulering (“patruljering”) primær aktivering (i lymfeknude) effektorfunktion(er) “dæmpning” af response/homeostase memory

T lymfocyt traffik hvordan sikres, at T lymfocytterne kan checke - og reagere på - infektion overalt i kroppen?

T lymfocyt traffik AV

lymfocyt traffik Ag “naive” T lymfocytter ductus thoracicus fra ductus thoracicus -> vena cava inferior - gennem hjertet og på den igen ductus thoracicus

TRANSPORT AF ANTGEN TIL LYMFEKNUDER

ANTIGEN “OPSAMLING” fig 3.2

T lymfocytter migrerer ind i lymfeknuden

HEV - T LYMFOCYTTENS “INDGANGSPORT”

T lymfocytter migrerer ind i lymfeknuden venoler - karret udvider sig - og blodstrømmen bliver derfor langsommere - giver bedre muligheder for at lymfocytterne kan “rulle” - og senere trænge ind

T LYMFOCYT MIGRATION GENNEM HEV

T celle migration ind i LN det tager lymfocytten 6-12 timer at migrere igennem en lymfeknude - dvs den kan cirkulere et par gange i døgnet de T celler, der ikke “møder” deres antigen i LN migrerer ud igen

MIGRATION I LN når de naïve T celler er trængt ind igennem HEV “skanner” de lymfeknuden for antigener (på APC) - det tager ca 12 timer dvs - de naïve T celler kan cirkulere ca 2 gange i døgnet

AGENDA cirkulering (“patruljering”) primær aktivering (i lymfeknude) effektorfunktion(er) “dæmpning” af response/homeostase memory

FØRSTE led i T celle aktiveringen er Antigen præsentation FØRSTE led i T celle aktiveringen er ANTIGEN PRÆSENTATION

lymfeknuden “opsamler” antigener fra mikroorganismer - og den foregår i sekundære lymfoide organer - specielt LYMFEKNUDER og MILT

ANTIGEN PRÆSENTATION (genkendelse)

T celle migration ind i LN de T celler, der “møder” deres antigen i LN gennemgår proliferation og aktivering

Aktivering af naïve T celler Fig 5.3 (udsnit)

aktivering af naïve T celler Den første betingelse som SKAL opfyldes før T cellen ændrer adfærd er binding imellem TCR og et MHC molekyle hvortil der er bundet et peptid. Peptidet stammer fra en processering af materiale som APC’en har opsamlet i de perifere væv. De fleste af de T celler som genkender peptider fra vore egne proteiner er sorteret fra i Thymus under den negative selektion. Derfor er en binding imellem et MHC-peptid complex og en TCR et tegn på at der er fremmed materiale tilstede i kroppen. Bindingen er dog ikke et entydigt tegn. Der kan være tale om MHC-TCR binding imellem T celler som har undveget den negative selektion. Men frygt ej. Hertil har immun forsvaret et sikkerhedsnet. Udover TCR binding skal T cellen også modtage et co-stimulatorisk signal. Dette leveres af APC’en, men kun hvis APC’en har registreret tilstedeværelsen af fremmed materiale. Hvilken adfærd denne kontakt medfører afhænger af sekundære og tertiære signaler som T cellen primært modtager fra APC’en. Disse signaler kan være i form af co-stimulatoriske membran-bundne og/eller secernerede ligander. fig 5.4

aktivering af naïve T celler

DEN IMMUNOLOGISKE SYNAPSE

T cellen behøver mere end ét signal - det 3. signal “bestemmer” i princippet, hvilken T lymfocyt subpopulation der udvikles

hvis IKKE mindst 2 signaler ingen effekt eller anergi hvorfor er det smart?? - ja - hvad er det nu der bestemmer, om den antigenpræsenterende celle udtrykker co-receptorer?? TLR aktivering af mikroorganismer på DC - det er bla noget af det, cancerpatienter mangler!!

binding “omdannes” til et biokemisk signal Biokemiske enzymer (typisk kinaser) og substrater er associeret med cyotoplasmiske domæner på forskellige overflade associerede proteiner Ved dannelse af den immunologiske synapse bringes enzymer og substrater sammen Enzymer har nu i meget højere grad adgang til deres substrater end hvis den immunologiske synapse ikke er dannet Resultatet er at phosphorylerede substrater dannes i meget højere grad end normalt, hvilket kan initiere en signalerings kaskade Hos T celler vil signalerings kaskaden som initieres af dannelsen af den immunologiske synapse kunne resultere i cytokin produktion og/eller proliferation

aktivering

Klonal proliferation Aktivering af T cellen følges umiddelbart af klonal expansion. T cellerne deler sig hurtigt og opbygger en “hær” af celler som kan bekæmpe den invaderende microbe Klonerne har meget kort levetid...omkring et par dage. Ud over binding til TCR skal T cellen modtage mindst ét co-stimulatorisk signal for at blive aktiveret. CD28 er et klassisk eksempel på en costimulatorisk receptor. Mindre kendte er ICOS og SLAM. CD28 bindes til overflade protein B7 på APC’en B7 opreguleres ved aktivering T celler som aktiveres uden at modtage co-stimulatorisk signal bliver inaktive (anergiske) (CD4 og CD8 er IKKE costimulatoriske signaler. De er co-receptorer for TCR complexet) hvorfor er klonal proliferation vigtig???? det er dynamikken i immunsystemet - eller om I vil - den måde immunsystemet adapterer til den aktuelle situation (eks infektion) Antallet af antigen specifikke celler kan stige fra ca. 1 ud af en million inden infetion til omkring 1 ud af 50 efter klonal expansion.

T lymfocyt aktivering Fig 5.2

T lymfocyt subpopulationer

B celle hjælp CD4+ T lymfocytter hjælper T celler i forb med differentiering og antistofproduktion - - bestemmer isotypeswitch - og somatisk mutation

B celle hjælp

B celle hjælp

T “hjælper” celle populationer

Th1 lymfocytter

Th2 lymfocytter

Th17 lymfocytter

Treg lymfocytter

Cytotoxisk T lymfocyt drab

Cytotoxisk T lymfocyt drab

Cytotoxisk T lymfocyt drab

Elimination af intracellulære mikroorganismer

T lymfocyt homeostase

effektorfase!!

MISSION ACCOMPLISHED!!