Lektion 3: Afvigelser fra Hardy- Weinberg ligevægt

Præsentationer af emnet: "Lektion 3: Afvigelser fra Hardy- Weinberg ligevægt"— Præsentationens transcript:

1 Lektion 3: Afvigelser fra Hardy- Weinberg ligevægt
Selektion, migration og mutation Selektion for/imod visse genotyper Populationsstørrelse Denne lektion omhandler de afvigelser fra Hardy-Weinberg ligevægt, som hovedsageligt forekommer ved selektion eller i mindre populationer. Herunder behandles også populationsstørrelsens betydning for Hardy-Weinberg ligevægten og begrebet effektiv populationsstørrelse. Under systematiske afvigelser fra Hardy-Weinberg-ligevægten, vil vi beskæftige os med migration, som ved handel med avlsdyr samt selektion og mutation. Når vi behandler selektion kan der for eksempel være tale om , at man ønsker at få avlet et recesivt gen ud af en population. Dette kaldes selektion mod den recesive Det kan også være ønskværdigt at opnå en population med stor heterozygoti, det vil sig, et stort antal heterozygote individer i populationen. Hvis dette er målet, siger man, at man selekterer for heterozygoter. Ønskes det omvendte, altså få heterozygoter i en population, selekterer man mod heterozygoter. Sidst i lektionen indtroduceres begrebet effektiv populationsstørrelse og dennes betydning for stigning i indavlsgrad.

2 Afvigelser fra Hardy-Weinberg loven
Systematiske afvigelser: Migration Selektion Mutation Hvis man har en stor population af dyr, der parrer sig vilkårligt, vil den befinde sig i H-W ligevægt, det vil sige at populationens gen- og genotype frekvens er konstante fra generation til generation. Hvornår ændres en populations genfrekvens? Hvornår afviger den fra H-W ligevægten? Det kan ske på tre systematiske måder; udefra, ved selektion eller migration eller indefra ved mutation i dyrets DNA- sekvens.

3 Afvigelser fra Hardy-Weinberg loven
Migration Ved migration ændres en populations genfrekvens ved at populationen tilføjes nye individer eller sæd udefra. I naturen sker dette når en ældre han afløses af en yngre eller ved at hannen indlemmer nytilkommende hunner i sin flok. I husdyrpopulationer er det mennesket, der bestemmer hvornår nye gener er ønskede i en population. Der kan så tilføres nyt genmateriale f.eks ved import af sæd fra en ny han, der er i besiddelse af de egenskaber, som man ønsker at avle på.

4 Afvigelser fra Hardy-Weinberg loven
Selektion Ved selektion forstås udvælgelsen af de bedst egnede dyr til videre reproduktion. I naturen giver dette sig udslag i begrebet "survival of the fittest" hvor fitness er overlevelses- eller reproductions-evnen. Det kan være evnen til at skaffe føde eller tiltrække en mage. I husdyrpopulationer er det mennesket, der bestemmer de kriterier, der vælger om et dyr er reproduktionsegenet. Kriterierne kan være hurtighed, skønhed, laktationsevne, uldproduktionsevne eller lignende.

5 Afvigelser fra Hardy-Weinberg loven
Mutation Mutation er ikke et hyppigt forekommende fænomen, men da det forekommer og derved ændre en populations samlede arvemasse, skaber det en afvigelse fra H-V ligevægten og må derfor medtages i ens betragtninger. I en lille population vil der kunne ske ændringer på grund af tilfældighedernes spil. De systematiske processer, der giver afvigelser fra Hardy- Weinberg, er normalt langsomme. Ændringer kan derimod ske meget hurtigt i den lille population. Her har individet nemlig en relativt stor indflydelse på genfrekvensen m.m.

6 Afvigelser fra Hardy-Weinberg loven
Mutation Selektionskoefficienten betegnes: s Mutationsfrekvensen betegnes: m Der vil opstå selektions mutations ligevægt når: q2  s = m for de recessive gener pq  s = p  s = m for dominante gener. -Hvordan udregner man så denne afvigelse fra H-W ligevægten ved mutations selektionsbalance? Dvs. når der bortselekteres lige så mange gener som der nymuterer i et lokus. Der opstår ofte en balance fordi de fleste mutationer er letale eller semiletale . Lille s betegner selektionskoefficienten. Den fortæller noget om hvor stor selektionsintensiteten er, altså hvor stor proportion af population, som bortselekteres. Eller i naturen, om hvor stor betydning et gen har for individets overlevelsesevne. Hvis s=1 er der ingen overlevende og er s=0.5 overlever 50% Mutationsfrekvensen betegnes: my Der vil opstå selektions mutations ligevægt når q2 * s = my når der selekteres mod de recessive gener, og når der er tale om selektion mod dominante gener, er det heterozygote individer, der bortselekteres. Her er pq*s = p*s =my. Grunden til denne underlige forkortning af ligningen er, at q ca. er lig med 1. Da det er henholdsvis de recessesive og heterozygote. Individer der bortselekteres, og for dominant selektion er q approximativ lig 1

7 Genetic load Selektion kan medføre at visse individer dør eller ikke er i stand til at reproducere sig Denne omkostning kaldes genetic load - Genetic load er den omkostning i form af tabte alleler, der er ved selektion på en population. I naturen kan det i værste fald betyde at en population uddør. I dag er flere dyrearter truede, fordi deres antal er så lille at indavl er en nødvendighed for overlevelse. Og netop indavl medfører ofte et højt genetic load. - I husdyrbrug, kan genetic load være en større mængde af f.eks aborter, udsætning af mindre egnede dyr eller en højere sygdomsfrekvens. Hos Belgisk blåhvidt kvæg kan man iagtage genetic load. Hos racen findes en recessesiv mutant for dobbelt muskelhed. Et sådant dyr er vist her. Tilstedeværelsen af mange af disse dyr kan kun vedligeholdes såfremt man accepterer et højt antal af kejsersnit, da kalvene er for store til at fødes på normal måde. Fødselsbesvær er altså genetic load for selektionen for kød på belgisk blåhvidt. Genetic load vil blive behandlet mere detaileret I de næste afsnit. Belgisk blåhvidt kvæg

8 Selektion mod den recessive
Genotype EE Ee ee Total Frekvens p pq q ,00 Fitness s Proportion p pq q2 (1-s) sq2 efter selektion Ved selektion mod den recessive, forstås, at dyr der bærer recessive gener bliver avlet ud af populationen. -For at udregne proportionen efter selektion ganger man frekvensen i populationen før selektionen finder sted med fitnessen. -Som det kan ses i formlen er proportionen før og efter selektion den samme, for dominante homozygoter og heterozygoter nemlig, p2 og 2pq efter en selektion mod den recessive. Derimod er proportionen af de recessive homozygoter ændret fra q2 til q2 (1-s) i forhold til H-W ligevægten. -Den totale proportion af gener i populationen efter selektion mod den recessive er 1-s*q2 . -Fitness eller reproduktionsegnethed er lig (1-s), der er det modsatte af selektion. I skemaet har genotypen lille e lille e lavere fitness end de to dominnante typer. Fitness er lig (1-s). Det er det modsatte af selektion, s Genetic load = sq2

9 Selektion mod den recessive: Eksempel
Eksempel: q =0,25 og s=1: Genotype EE Ee ee Total Frekvens ,00 Fitness Proportion ,9375 efter selektion q’ = (2pq/2 + q2 (1-s))/(1-sq2) = (0,375/2 + 0)/ 0,9375 = 0,20 q’ er genfrekvensen for generationen efter at selektionen har fundet sted, altså for de selekteredes afkom. Efter selektion beregnes den nye genfrekvens q’ ved hjælp af gentællemetoden som halvdelen af heterozygoterne + de overlevende recessive, det hele sat i forhold til det totale antal overlevende. I eksemplet ses hvorledes q’ beregnes. Man ser, at med en total selektion mod homozygot recessive bliver herozygoter bærere af de eneste udgaver af den recessive allel. q’ bliver direkte afhængig af proportionen af heterozygoter, og i dette eksempel er den nye genfrekvens for lille e lig 0,20.

10 Selektion mod den recessive: Mange generationer
Formel til udregning af genfrekvens i næste generation q’ = (2pq/2 + q2 (1-s))/(1-sq2) q Grafen her viser hvordan selektionen s mod den recessive ændrer genfrekvensen i populationen gennem en række generationer. Op ad y-aksen er angivet genfrekvensen q, som udregnes efter den udledte formel til beregning af genfrekvens i næste generation. Beregningen gentages generation efter generation med beregning af et nyt q’ vha. frekvensen i foregående generation. En sådan formel kaldes recursiv. Med det foregående eksempel iI tankerne hvor en generations selektion ændrede genfrekvensen q fra 0,25 til 0,20, så er udgangspunktet fra 1. til 2. generation q=0,20, der indsat i formlen giver q’ for anden generation på 0,167 osv.. Det ses at ved en s-værdi på 0, er der ingen ændring i genfrekvensen. Hvis s derimod er 1, vil frekvensen af det recessive gen i populationen falde drastisk i de første generationer, men så begynder kurven at flade ud. Det skyldes at størstedelen af populationen er dominante homozygoter og de resterende heterozygoter gemmer de resterende recessive gener, som derved ikke kommer til udtryk i fænotypen. Konsekvensen er, at det ikke ved avl mod den recessive alene er muligt helt at fjerne et recessivt gen fra populationen.

11 Selektion mod den recessive: Formel for s=1
Udvidelse til n generationer for s=1: qn = q0/(1+n  q0) n kan isoleres n = 1/qn - 1/q0 Eksempel: Genfrekvens ændres fra 0,01 til 0,005 n = 1/0, /0,01 = = 100 generationer For s=1 kan formlen for genfrekvens ændring udvides til at gælde n generationer qn er frekvensen af det rcessive gen, og n er antal generationer som selektionen har fundet sted. q0 er frekvensen af genet før selektionens start. Formlen er : qn = q0 /(1+n*q0) Herfra kan n isoleres og det kan beregnes, hvor mange generationer det vil tage for at opnå en given ændring i genfrekvensen q. n = 1/qn - 1/q0 Eksempel: Der vil medgå 100 generationer for at nedbringe frekvensen af et letalt recessivt gen fra 0,01 til 0,005. I en sådan cituation vil en DNA test være en bedre løsning.

12 Bedlington-terrier, eksempel
Et praktisk eksempel på selektion mod den recessive her i Danmark finder sted hos bedlington terrien. En hund som er homozygot recessiv med KS-genet, vil lide af leverkobbertoxikosis, der kan være en letal sygdom hvis hunden ikke fodres korrekt Det er derfor dansk bedlingtonterriers raceklubs avlsmål at avle populationen, som ca. er på 70 individer, fri for det recessive gen. Fra d. 1. Januar 1999 var kennelklubbens avlsdirektiv, at der kun må drives avl med individer, der er DNA-testet som homozygot normale eller heterozygoter. Fra d. 1. Januar 2000, vil det kun være tilladt at avle på homozygot normale, det vil sige på raske individer. På denne måde skulle det være muligt, at få en hel rask dansk bedlingtonterrier population.

13 Selektion for heterozygoter
Genotype EE Ee ee Total Frekvens p pq q ,00 Fitness s s2 Proportion p2 (1-s1) pq q2 (1-s2) p2s1 - q2s2 efter selektion Ved selektion for heterozygoter har heterozygoten højere fitness end begge homozygoter. Selektion favorisere heterozygoter på homozygoternes bekostning. Det selektionspres, der ligger på de homozygot dominante er ikke nødvendigvis det samme som det, der ligger på de homozygot recessive. Derfor anvendes s1 og s2 til angivelse af selektionskoefficienten for henholdsvis de dominante og de recessive. Overdominans foreligger nå begge homozygoter har lavere fitness (værdi) end heterozygoten Ud fra skemaet giver 1-p2s1-q2s2 det totale antal individer efter selektionen har fundet sted, når selektionsintensiteten er forskellig fra 1. Hvis selektionen , s er 1, vil der kun forekomme heterozygot individer efter selektionen. Det genetisk load er stort ved en sådan selektion og de regnemæssige udtryk er p2s1+q2s2 Genetic load = p2s1 + q2s2

14 Selektion for heterozygoter: Ligevægtsfrekvens
Efter selektion beregnes genfrekvensen ved gentællemetoden: q' = (q2 (1-s2) + pq)/(1-p2s1 - q2s2) og der opstår ligevægt ved:  q = pq(ps1- qs2)/(1-p2s1 - q2s2) = 0 for: ps1- qs2 = 0 q= s1 / (s1 + s2) Der er ligevægtsfrekvensen Man kan beregne genfrekvensen efter en generations selektion ved gentællemetoden q’ er genfrekvensen i populationen efter selektion såvel som I næste generation, og den er lig q i anden gange (1 minus s2) plus pq. Alt dette divideres med det totale antal individer efter selektion - nemlig 1 minus p i anden gange s1 minus q i anden gange s2  q er ændringen i genfrekvens. q-hat er frekvensen af genet når populationen er i H-W-ligevægt, dvs. frekvensen ændres ikke mellem to generationer. q-hat kaldes ligevægtsfrekvensen af q i populationen og udregnes efter en formel, hvor s1 og s2 er selektionskoefficienterne for henholdsvis den dominante og den recessive genotype. q-hat er lig s1 divideret med summen af s1 og s2. ^

15 Selektion for heterozygoter: Fitness-graf
Her ses et eksempel på relativ fitness ved overdomimans, som er et andet udtryk for selektion for heterozygoter. Heterozygoten har en højere fitness end de to homozygoter. Ved relativ fitness sættes den højeste af genotypernes fitness til 1. Hvis to ens heterozygoter bliver parret, vil halvdelen af afkommet jo blive homozygoter. Det siger derfor sig selv, at det er umuligt at fremavle en population af rene hetrozygoter. Skal afkommet være heterozygoter, skal der parres en dominant homozygot med en recessiv homozygot. Det viser sig i formlen ved, at hvis q<q-hat, er delta q positiv. Hvis q> q-hat er delta q negativ. Dvs. at frekvensen for den recessive allel vil altid bevæge sig hen mod ligevægtspunktet.

16 Selektion for heterozygoter: Eksempel
Eksempel på forekomst af seglcelle anæmi i malariaområder I populationen fødes 5 % med segelcelle anemi. q2 = 0,05  q = 0,22 s2 = 1 Ligevægt opstår ved: p= s2 / (s1 + s2) = 1 - q der løst giver: s1 = (s2 /(1 - q)) - s2 = 0,285 Fra den humane genetik er det klassiske eksempel på overdominans forekomst af den Mendelsk recessivt nedarvede segelcelleanæmi, der ses med stor hyppighed, omkring 5%, i malarieområder. Individer der er heterozygotiske m.h.t segelcelleanæmien er resistente mod malaria, hvilket giver dem en større overlevelschance end normale individer. Individer med anæmi har ringe overlevelseschancer. Næsten alle dør, og derfor sættes deres selektionskoefficient til 1. Hvad er fitness for de homozygot normale i forhold til heterozygoterne? Vi ved, at ligevægtsfrekvensen for den dominante allel, p-hat, er lig s2 divideret med s1 plus s2. Dette er jo kun en omformulering af ligningen for q-hat. Denne ligevægtsfrekvens for p er selvfølgelig lig med den i populationen observerede p, der jo er lig 1 minus q ,dvs 1 minus Vi går nemlig ud fra, at populationen er i ligevægt. Når man flytter lidt rundt på tallene får man at selektionskoefficienten for homozygotisk dominante , s1 er lig s2 divideret med 1 minus q - det hele minus s2. Dette er lig med 0,285. Dvs. 28,5 % af homozygotisk dominante dør i forhold til heterozygoterne. Eller sagt på en anden måde; fitness for normale individer i dette område er 71,5 %i forhold til heterozygote for segelcelle anemi genet. ^

17 Selektion mod heterozygoter
Gentællemetoden: q' = (q2 (1-s2) + pq)/(1-p2s1 - q2s2) Der opstår ligevægt ved  q = pq(ps1- qs2)/(1-p2s1 - q2s2) = 0 for q = s1 / (s1 + s2) Ligevægten er ustabil Ved seletion mod heterozygoter forstås at man prøver at avle heterozygoterne ud af populationen, så den kun består af homozygoter. Ved selektion mod heterozygoter kan man bruge samme opstilling som ved selektion for dem, men med den ændring at s1 og s2 for homozygoter er negative. Efter selektion beregnes genfrekvensen som sædvanligt ved gentællemetoden. Denne ligevægt er i modsætning til selektion for heterozygoter ustabil. Dvs. Kommer man først væk fra ligevægten går den mod fikseringen af den allel, der har en frekvens der er større end ligevægtsfrekvensen ^

18 Små populationer Nu skal vi til noget helt andet, der dog alligevel har lidt at gøre med genfrekvenser: Nemlig små populationer. I den lille population opstår der tilfældige ændringer i genfrekvensen, og et gen kan let gå tabt eller blive fikseret. Hvis fx. en population består af to heterozygote individer, kan det være at den mendelske udspaltning 1:2:1 helt tilfældigt ikke kommer til udtryk ved parringen mellem to heterozygoter, hvis de får få afkom. På den måde kan der mellem generationerne komme store udsving i genfrekvensen, eller gener kan ligefrem gå tabt. Her ses en sådan population, hvor de kun er 2 forældre og næste generation består af 4 individer. Genet lille a er gået tabt og store A er fikseret, hvilket vil ske i en ud af 16 tilfælde. Genfrekvensen vil kun forblive konstant i 6 ud af 16 tilfælde. Dette fænomen kaldes genetisk drift.

19 Små populationer: Varians på genfrekvens
Binominalvariansen på p eller q: s2 = (pq)/(2N), 2N er lig antallet af gener, der der trækkes fra fordelingen Chancen for at et gen går tabt eller fikseres er bestemt af den statistiske spredning på genfrekvensen. Så hvis man vil beregne hvornår en population er stor nok til at være i Hardy-Weinberg ligevægt, kan man se på variansen af genfrekvensen. Det vil sige hvor store udsving der kan forventes i genfrekvensen når man går fra en generation til den næste. Variansen af genfrekvenserne fra en generation til den næste kan udregnes som en binomialvarians. Binomialvarianserne er p*q/2N, hvor 2*N er antal af gener. N er antal avlsdyr. 2 angiver, at hvert individ bærer to gener. Dvs., er en populationen stor og stabil vil variansen være lille eller nul. Hvis populationen derimod er lille og ustabil er forholdet det omvendte.

20 Små populationer, fortsat
I den lille population opstår der som sagt let tilfældige ændringer i genfrekvensen og et gen kan let gå tabt eller blive fikseret. Som generel regel kan af denne figur afledes, at en stor population tælles i hundrede, at og den lille tælles i tiere. Desuden ses det at spredning er både lav og faldende, når populations-størrelsen når op til 100 eller derover. Når populationsstørrelsen er på 10 er der en spredning på 0,16 hvilket indikerer stor ustabilitet. Antal gener

21 Effektiv populationsstørrelse (Ne)
Antallet af fædre og mødre for den nye generation har betydning for Ne Ne udjævner forskel i antallet af de to køn 4/Ne = 1/Nhanner + 1/Nhunner Når en ny generation af dyr fremavles får afkommet halvdelen af generne fra mødrene og den anden halvdel fra fædrene. Og når antallet af fædre og mødre er stort vil dette medføre H-W-ligevægt. Indtil nu er det blevet forudsat, at der var lige mange individer fra hvert køn. Dette er jo ikke altid, hvad der sker i moderne avlsarbejde. Her benyttes typisk nogle få hanner til befrugtning af mange hunner. Dermed falder den effektive populationsstørrelse. Den effektive populationstørrelse er den mængde gener der er tilstede i populationen til videreførelse. Den betegnes som Ne og har følgende formel: fire divideret med N-effektiv er lig med 1 divideret med antal hanner plus 1 divideret med antal hunner.

22 Effektiv populationsstørrelse (Ne): Eksempler
10 hanner og 10 hunner /Ne = 1/10 + 1/10 svarer til Ne = 20 1 han og 10 hunner /Ne = 1/1 + 1/10 svarer til Ne = 3,7 100 hanner og hunner 4/Ne = 1/ svarer til Ne = 400 Her ses nogle eksempler på udregning af effektiv populationsstørrelse. Er der lige mange af hvert køn er den effektive populationsstørrelse blot lig summen for de to køn. Gruppen af hunner er ofte større en gruppen af hanner. Dette skyldes, at hannerne ofte kun bruges til avl, mens hunnerne fungerer som produktionsdyr. Er der uendelig mange hunner er den effektive populationsstørrelse kun 4 gange med antallet af hanner.

23 Stigning i indavlsgrad ( F )
Stigning i indavlsgrad pr. generation er afhængig af den effektive populationsstørrelse (Ne)  F = 1/(2Ne) I en population med Ne = 20, er indavlsstigning i hver generation 2,5 %. Indavlskoefficienten F vil blive defineret i næste lektion. Populationes effektive størrelse er af avlsmæssig betydning da der ved avl på nogle få individer hurtigt vil opstå indavl. Indavl er når nært beslægtede individer parres. Dette medfører en stigning i antallet af homozygoter i populationen. Det kan endvidere medføre et større genetic load. Mængden af indavl i en population kaldes indavlsgrad og betegnes Store f. Som det fremgår af formlen er stigningen i indavlsgrad omvendt proportional med den effektive populationsstørrelse. Dvs. at jo mindre den effektive populationsstørrelse er, jo mere bliver indavlsgraden forøget pr. generation.