Non-neoplastiske vækstforandringer, celleskade og -død

Præsentationer af emnet: "Non-neoplastiske vækstforandringer, celleskade og -død"— Præsentationens transcript:

1 Non-neoplastiske vækstforandringer, celleskade og -død
Kap. 4 i Almen patologi, 2. udgave

2 Cellulær tilpasning til normale og patologiske forhold
Cellerne er inden for visse grænser i stand til at tilpasse sig ændringer i det omgivende miljø eller påvirkninger udefra. Der er dels tale om en fysiologisk, metabolisk tilpasning, der ikke medfører ændringer i cellernes udseende, dels om en fysiologisk strukturel tilpasning, der kan ses. De strukturelle forandringer omfatter 3 hovedtyper af tilpasning eller adaptation: Øget cellulær aktivitet med øgning i cellernes antal og/eller størrelse Reduceret cellulær aktivitet med reduktion i cellernes antal og/eller størrelse Ændringer i cellernes morfologi Hvis forandringerne overskrider grænserne for cellens mulighed for normal tilpasning og kompensation, er der tale om patologiske stimuli og dermed patologiske forandringer i form af celleskade og evt. celledød.

3 Cellers reaktion på ydre påvirkning
Adaptation - reversible forandringer Cellebeskadigelse - reversible forandringer Celledød Nekrose – accidental celledød Apoptose – programmeret celledød

4 Adaptation Adaptation er en mekanisme, hvor celler aktivt kompenserer for ændrede påvirkninger fra omgivelserne. Om en celle ved en given påvirkning reagerer ved at adaptere eller beskadiges, afhænger af påvirkningens karakter, dens varighed, dens intensitet, og hvad det er for en celletype, der er udsat for den pågældende påvirkning (betinget af metaboliske egenskaber og fysiologiske tilstand) Myokardiets myocytter er mere følsomme over for hypoksi end de metabolisk mindre aktive fibroblaster i det samme væv. Neuroner er også meget mere følsomme for ændringer og går hurtigt til grunde, hvis det omgivende miljø ændres ud over det fysiologisk normale.

5 De forskellige typer af adaptive ændringer af cellernes morfologi
Hypertrofi – øget cellestørrelse Hyperplasi – øget antal af celler Atrofi – reduktion i cellestørrelse og/eller i antallet af celler Metaplasi – differentiering til en anden celletype af samme kimblade. Metaplasi er reversibel, og den oprindelige celletype genskabes når den udløsende årsag fjernes Dysplasi – differentiering er ufuldstændig, og cellerne begynder at ligne maligne celler

6 Hypertrofi Hypertrofi er ledsaget af øget funktionskapacitet. Den kan skyldes hormoner og vækstfaktorer. Den ses hyppigst i de væv, hvor cellerne ikke eller i beskedent omfang deler sig, f.eks. skeletmuskulatur og hjertemuskulatur. I organer, hvor cellerne kan dele sig, medfører hormonal påvirkning oftest en kombination af hypertrofi og hyperplasi f.eks. under graviditet ses hypertrofi og hyperplasi af uterinvæggen, og mamma under laktation. Hypertrofi af den tværstribede muskulatur ses som følge af belastning af muskelceller f.eks. ved almindelig muskeltræning og overbelastning af myokardiet pga. insufficiens.

7 Hyperplasi Hyperplasi er forstørrelse af organer og væv som følge af et øget antal celler og er betinget af et samspil mellem forskellige vækstfaktorer, hormoner, cellulære receptorer og integriner. Hyperplasi er reversibel. En overproduktion af TSH i hypofysen giver anledning til hyperplasi af gl. thyreoidea ved visse former for struma eller ved øget indtagelse af hormoner optræder der en patologisk hyperplasi af endometriet. Ved prostatahyperplasi er der hyperplasi af både kirtelepitel, glatte muskelceller og bindevævsceller som følge af faldende testosteron og en relativt øget dannelse af 5-dihydrotestosteron. Hyperplasi af den røde knoglemarv med øgning af de røde erytrocytter vha. vækstfaktoren erytropoietin (EPO) kan skyldes ophold i store højder gennem længere tid.

8 Atrofi Atrofi af organer og væv omfatter reduktion i cellestørrelse og/eller i antallet af celler. Reduktion i antallet af celler foregår bl.a. ved apoptose. Reduceret funktionskrav til et væv kan også medføre atrofi. Fysiologisk atrofi kan skyldes nedsat produktion af hormoner, som kan være aldersbetinget. Involution er også en form for fysiologisk organatrofi betinget af apoptose f.eks. under embryonale udvikling og involution af thymus efter barnealderen. Forskellige patologiske tilstande som nedsat nærings- og ilttilførsel, reduceret hormonal og nervøs stimulation, inaktivitet m.v. kan være årsag til atrofi.

9 Metaplasi Metaplasi er en ændring af cellernes differentiering som resultat af en ydre påvirkning, hvorved cellerne bliver bedre egnet til at modstå den påvirkning, de er udsat for. Differentieringsændringen sker fra en fuldt differentieret celletype til en anden fuldt eller inkomplet differentieret celletype og den foregår inden for celletyper af samme kimblade.. Hyppigst ses omdannelse af cylinderepitel til flerlaget pladeepitel f.eks. i endocervix forårsaget af lokal længerevarende inflammation. På lignende måde kan sten i urinblæren ændre urothelet til pladeepitel. Omvendt kan pladeepitel erstattes af cylinderepitel f.eks. intestinal metaplasi i nedre del af esophagus ved langvarig refluks af mavesyren (Barretts esophagus). Metaplasi er sædvanligvis reversibel, og den oprindelige celletype genskabes når den udløsende årsag fjernes. I nogle tilfælde kan metaplastiske epitel omdannes til neoplastiske celler, dvs. til dysplastiske og cancer celler.

10 Dysplasi Dysplasi er en epitelforandring med øget celleproliferation og ufuldstændig differentiering. I de letteste tilfælde er dysplasi reversibel, og blot en reaktion på langvarig kemisk eller mekanisk påvirkning, bestråling med ultraviolet lys eller infektion med virus. Dysplasi er karakteriseret ved ændring af cellernes lagdeling og orientering. Celletætheden er øget da cellerne har mindre cytoplasmet. De enkelte celler viser ændret kernestruktur med pleomorfi og også ofte hyperkromasi og tydelige nukleoler. Mitoseantallet er øget. Basalmembranen er altid intakt. Dysplasi kan i svære tilfælde videreudvikles til karcinom.

11 Celleskade Celleskade er en patologisk forandring, som indtræder når celler udsættes for påvirkninger, som de ikke kan kompensere for og som medfører, at deres funktion og/eller struktur ændres. Forandringen kan være enten reversibel eller irreversibel. De hyppigste former for reversible forandringer er parenkymatøs og hydrop forandring, der er betinget af ophobning af vand og salte i cytoplasma, fedtforandring eller steatose der er betinget af ophobning af fedt og hyalin forandring der er forårsaget af akkumulation af protein. De irreversible forandringer resulterer i celledød.

12 Celleskade - årsager Årsager til forandringer, der kan føre til celleskade: Iskæmi Mekanisk beskadigelse Ekscessiv varme eller kulde Ioniserende stråling Alkohol Klorholdige organiske opløsningsmidler Medikamenter Påvirkninger fra bakterietoksiner eller vira Forskellige inflammatoriske reaktioner Immunologiske forsvarsmekanismer

13 Stressrespons Celler er i stand til at reagere på patologiske stimuli med et stressrespons, der er en vigtig mekanisme til at begrænse skaderne og beskytte mod celleskade. Cellerne danner små mængder af stressproteiner. De findes i alle celler og deres mængde øges ved stress situationer som f.eks.: Hypoxi Virusinfektion Ioniserende stråling Tungmetaller osv. De fungerer bl.a. ved at binde sig til normalt eller beskadiget protein og beskytter derved nydannede proteiner og restituerer delvist denatureret protein.

14 Parenkymatøs og hydrop forandring
Parenkymatøs forandring er den almindeligste form for morfologisk forandring som følge af celleskade. Cellerne forstørres og svulmer op pga. øget indhold af vand og salte, hvorved der udvikles intracellulært ødem. Årsagen er bl.a. skade i cellemembranens Na-pumpe som forhindres i sin funktion, hvilket medfører øget permabilitet for natrium, som trænger ind i cytosol uden at det opvejes af K-transport ud af cellen. Dette fører til indtrængen af vand for at opretholde isoosmotiske forhold. Ved svigt af membranfunktionen kompromitteres det oxidativ stofskifte i mitokondrier, elektrontransport og ATP-produktion. Svær iskæmi fører til nedbrydning af cellemembranernes fosfolipider, hvilket yderligere bidrager til øget membranpermeabilitet for vand og salte.

15 Fedtforandring - steatose
Fedtforandring er tilstedeværelse af synlige fedtdråber i cellers cytoplasma som følge af cellebeskadigelse. Denne form for skade forekommer i de celler, der normalt omsætter fedt f.eks. celler i lever og i nyrens tubuli. Fedtophobning som følge af cellebeskadigelse skyldes i de fleste tilfælde, at den normale cytoplasmatiske fedtomsætning bliver ændret. Dette kan evt. forstærkes af en øget frigørelse af depotfedt og dermed yderligere tilførsel af fedtsyrer til levercellerne. Der er mange årsager til fedtforandring: Toksisk påvirkning af alkohol For stor fødeindtagelse Dårligt reguleret diabetes mellitus Meget proteinfattig, men kulhydratrig kost

16 Hyalin forandring Hyalin forandring er karakteriseret ved ophobning af protein i cytoplasma. Ved visse former for svær cellebeskadigelse ses det som eosinofile strukturer eller legemer i cellernes cytoplasma som f.eks. Lewy-legemer, Mallory-legemer eller Hyaline legemer. Disse eosinofile fortætninger ses som kompakte ansamlinger af intermediære filamenter bundet sammen af ubiquitin. Det er sandsynligt at de er ophobninger af proteiner, som skulle have været nedbrudt men som de svært beskadigede celler ikke kan skille sig af med. Ubiquitin er et protein, der findes i normale celler, og som deltager i den almindelige fysiologiske nedbrydning og fjernelse af beskadigede proteiner. Ved celleskade dannes så store ansamlinger af protein og ubiquitin, at de bliver synlige lysmikroskopisk. Sædvanligvis er de udtryk for en svær cellebeskadigelse og irreversibel.

17 Celledød Celledød er en følge af irreversibel celleskade. Nekrose er de sekundære morfologiske forandringer efter letal cellebeskadigelse med intravital celledød. Nekrose er altid patologisk. Apoptose er en kontrolleret celledød, som rammer enkeltceller, der er programmeret til at dø. Apoptose er fysiologisk, men i visse tilfælde kan være patologisk. Død af hele organismen kaldes somatisk død. Autolyse er selvfordøjelse af den døde celle ved hjælp af cellens egne enzymer. Herved nedbrydes også cellemembraner og cytoplasmaorganeller.

18 Nekrose Der findes forskellige former for nekrose:
Koagulationsnekrose Kollikvationsnekrose Fedtnekrose Kaseøs nekrose Hæmoragisk nekrose Fibrinoid nekrose Gangræn Årsagerne til nekrose er stort set det samme, som fører til reversibel celleskade, blot er påvirkningerne enten stærkere eller længerevarende.

19 Koagulationsnekrose Koagulationsnekrose er den almindeligste form for nekrose. Den opstår af følgende grunde: Anoksi Hypoksi Iskæmi Stærk varme og kulde Syrer Baser Bakterietoksiner Virus Toksiske iltradikaler Det dødt væv er lyst og fast som om det var kogt. Ved nekrose skrumper kernerne og bliver stærkt basofile forårsaget af kromatinsammenklumpning, såkaldt pyknose. Cytoplasmaet bliver ensartet eosinofilt. Derefter nedbrydes kernemembranen og kromatinklumperne spredes i cytoplasmaet, betegnes karyorrhexis. Cellen begynder at få uregelmæssig kontur som følge af brud på cellemembranen. I slutfasen er kernen forsvundet helt ved såkaldt karyolyse.

20 Kollikvationsnekrose
Kollikvationsnekrose er karakteriseret ved, at det døde væv er blødt og henflydende. Det er den nekrose, som ses i CNS som følge af iskæmi efter arteriel okklusion. Senere i forløbet fjernes det nekrotisk væv ved fagocytose. Dette efterlader et væskefyldt hulrum, en cyste, idet vævsdefekter i CNS ikke som mange andre væv erstattes af bindevæv.

21 Fedtnekrose Fedtnekrose ses som lyse, gullige eller grålige, faste, granulerede områder i fedtvæv. De optræder ofte pletvist og ses især i pancreas, i visse tilfælde i subcutis og i mamma. I forbindelse med betændelsesreaktion i pancreas frigøres proteolytiske og lipolytiske pancreasenzymer fra beskadigede acinusceller. Disse enzymer virker stærkt beskadigende på det omgivende bindevæv og på tilgrænsende kirtelvæv. Først findes den i et begrænset område, men så breder processen sig med yderligere nekrose af fedtvæv, kar og kirtelvæv. De lipolytiske pancreasenzymer hydrolyserer triglycerider til fedtsyrer, der fælder ud som gråblege masser, som indeholder kalksæber og rester af nekrotiske celler (stearinpletter). Traumatisk fedtnekrose beskrives som et fysisk trauma med læsion af fedtceller og frigørelse af triglycerider og forekommer i mamma.

22 Kaseøs nekrose Kaseøs nekrose er karakteriseret ved at være blød, hvidlig eller gullig og med en cremet eller osteagtig konsistens. Den er karakteristisk for tuberkulose med mycobacterium tuberculosis. Disse bakterier er i stand til at leve i fagolysosomer i makrofager og epiteloidceller, der er makrofager specielt udrustet til at bekæmpe disse bakterier. Bakterierne får makrofager og epiteloidceller til at producere forskellige cytokiner, γ-interferon. Cytokinerne tiltrækker og aktiverer yderligere epiteloidceller, der frigiver lytiske enzymer, som er toksiske over for mykobakterier, men også over for det omgivende normale væv. Dette medfører nekrose af vævet, og der dannes til en fint grynet, blød masse af konsistens som frisk ost.

23 Hæmoragisk nekrose Det er en betegnelse for blodfyldt nekrotisk væv.

24 Fibrinoid nekrose Det er betegnelse for de ophobninger af forskellige plasmaproteiner, som ses i arterievæggen ved f.eks. visse tilfælde af vasculitis.

25 Gangræn Gangræn er nekrose med bakterielt betinget forrådnelse. Vævet er ofte sortfarvet pga. jernsulfider i forbindelse med hæmoglobinnedbrydning. Tørt gangræn ses typisk perifert på ekstremiteterne. Her sker en aflukning af blodkarrene, hvor huden tørres ind, samtidig med at indtrængen af forrådnelsesbakterier bremses. Vådt gangræn er ildelugtende og der er massiv tilstedeværelse af forrådnelsesbakterier. Gasgangræn er en meget speciel form for vådt gangræn. Det fremkaldes af anaeorbe bakterier af arten clostridium. Det opstår ud fra læsioner med udbredt vævsdestruktioner eller efter kirurgiske indgreb. Ved hjælp af glykolytiske enzymer, fibrinolysin, kollagenase og hyaluronidase nekrotiserer og opløser clostridierne det omgivende væv og spredes langs fascier og sener til muskelvæv.

26 Apoptose Den apoptotiske mekanisme er en genetiske kontrolleret kaskadereaktion, der er udløst af en række dødsstimuli. Disse signalkaskader konvergerer mod en fælles apoptotisk proces, som er karakteriseret ved aktivering af et proteolytisk system bestående af en familie af cysteinproteaser, caspaser. Caspaserne dannes som proenzymer uden katalytisk aktivitet. Aktivering af caspaser involverer proteolytisk spaltning, hvorefter specifikke subunits danner heterodimerer, som besidder den protealytiske aktivitet. Caspaserne er meget substratsspecifikke og i overensstemmelse resulterer apoptose ikke i tilfældig fordøjelse af proteiner, men derimod i en koordineret kløvning af udvalgte proteiner, hvilket resulterer i ophørt eller ændret funktion. Til sidst sker der en kløvning af dødssubstrater bl.a. ved aktivering af endonukleaser, hvorved der sker nedbrydning af internukleosomale DNA-broer.

27 Apoptose Kromatin samles som kromatintæt kappe helt perifert i kernen. ER dilateres af vand og salte og fusioneres med plasmamembranen. Membranens permeabilitet ændres ikke drastisk, dvs. plasmamembranen er stadig impermeabel for store molekyler, og mitokondrier forbliver intakte i modsætning til nekrose. Resultatet bliver en skrumpet celle med et tæt cytoplasma og perifert lokaliseret kernekromatin. Disse celler bliver fagocyteres af makrofager og efter få timers forløb kan der intet erkendes i disse fagolysosomer. Der ses ikke inflammation som reaktion herpå sammenlignet med nekrose.

28 Apoptose Apoptosen kan udløses ved aktivering af dødsreceptorer på celleoverfladen, hvorved caspasekaskaden direkte aktiveres. Dødsreceptorerne tilhører tumor nekrotiserende faktor (TNF). De bedst karakteriserede dødsreceptorer er CD95 (benævnes også Fas eller Apo1) og TNF-receptor 1. Den intracellulære dødsdomæner, der binder sig til tilsvarende domæner på et adaptorprotein, kaldes for FADD (Fas-associeret dødsdomæne). På FADD findes der et andet dødseffektordomæn (DED), som binder sig til analoge domæner på procaspase-8. Der sker en autoaktivering af denne caspase, som aktiverer en effektorcaspase, som udløser cellens nedbrydning. CD95-aktivering er involveret i fysiologisk apoptose, bl.a. ved nedbrydning af aktiverede T-celler ved afslutning af immunologiske reaktioner og ved inaktivering af virusinficerede celler.

29 Apoptose ved stråler, cytostatika og varmepåvirkning
Apoptotiske signaler, der ikke aktiverer dødsreceptorer, udløser en kaskadereaktion, der involverer mitokondriel frigivelse af caspaseaktiverende proteiner f.eks. cytokrom-c, apoptoseinducerende faktor og intramitokondrielle caspaser. Medlemmerne af Bcl-2-familien regulerer den apoptotiske proces. Der er identificeret 16 Bcl-2-relaterede proteiner, der kan deles i antiapoptotiske overlevelsesproteiner f.eks. Bcl-X og proapoptotiske proteiner f.eks. Bax og Bad. Det er forholdet mellem Bcl-2/Bax, der bestemmer effekten på cellen.

30 Apoptose De indvirker på den apoptotiske proces på flere trin f.eks. på mitokondrierne, hvor de kontrollerer frigivelse af cytokrom-c og hermed hæmmer interaktion mellem cytokrom-c og Apaf-1. Så kan Apaf-1 ikke binde sig til procaspase-9 og aktivere den og dermed ingen apoptose. Bcl-2 kan også binde sig til Apaf-1 som dermed hindres i at aktivere procaspase-9 og andre procaspaser. Bcl-2 interagerer med Ca-pumpen i ER, hvor der sker ændringer i Ca-influx over membranen og dermed ændringer i Ca-homeostase.

31 Apoptose Heat shock-proteiner (Hsp) beskytter cellerne mod apoptotiske stimuli og dermed er udtrykt i maligne tumorer. Survivin er medlem af IAP (inhibitor of apoptosis protein) er også fundet i primære tumorer. Overlevelsesproteiner Bcl-2, Hsp og Survivan forekommer attraktive som mål for cancerterapi. Man kan inaktivere disse proteiner med anti-sense-teknik. P53 aktiveres i forbindelse med beskadigelse af DNA. Der findes 2 virkninger: Proliferationsstandsning i G1 og G2-fasen i cellecyklus og reparation af DNA-skaden Apoptose (opregulering af Bax) Hvilke af de 2 virkninger aktiveres, afhænger af skaden, celletypen, miljø og ekspression af onkogener. Ved inaktivering af tumorsuppressorproteinet p53 er de 2 virkninger hindret.