השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחתה משמעותית בגורמי הסיכון למחלות לב בחולי לב המטופלים בתרופות D.Yam et al. J Clin Basic Cardiol 2002 :5: 229-31 מציג.

Præsentationer af emnet: "השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחתה משמעותית בגורמי הסיכון למחלות לב בחולי לב המטופלים בתרופות D.Yam et al. J Clin Basic Cardiol 2002 :5: 229-31 מציג."— Præsentationens transcript:

1 השפעת חומצות שומן מסוג אומגה 3 להפחתה משמעותית בגורמי הסיכון למחלות לב בחולי לב המטופלים בתרופות D.Yam et al. J Clin Basic Cardiol 2002 :5: 229-31 מציג : אבינעם חזן במסגרת מועדון קריאה למורי ביולוגיה, המחלקה להוראת המדעים, מכון ויצמן למדע

2 ת ק צ י ר. המטרה בניסוי זה, לבחון השפעת תוסף דיאטטי המכיל ח. ש מסוג : EPA – איקוזה פנטה אנואית, ו - DHA - דוקוזה הקסה אנואית, בתוספת לציטין ומיצוי של רוזמרין וכורכום, על חולי לב הסובלים מ - CVD שמלווה ברמות ליפידים גבוהות בדם, בלחץ דם גבוה ובמקרים רבים גם בעמידות לאינסולין. חולים אלו מקבלים תרופות אנטיליפידמיות ליצוב רמות השומנים בדם, אך התרופות אינן יעילות במידה מספקת ולכן, נבחנה בניסוי זה ההשפעה של התוסף הדיאטטי הניתן בצורת ממרח שמפוזר על פרוסת לחם וזאת, כתוספת לתרופות המקובלות. חשוב להדגיש שהחולים נדרשו להפחית את צריכת המוצרים המכילים n-6.  כעבור 12 שבועות של ניסוי שנערך עם 78 חולים בני ~ 70 שנה, נמצאה ירידה מובהקת ( p<0.05 ) ברמות הכולסטרול ( 17% ), LDL – כול ' (16%), TG ׁ (~ 40%) ואינסולין ( 35%) וכן, ירידה משמעותית בלחץ הסיסטולי. בקב ' הפלסבו ( ביקורת )- שקבלה ממרח שמן זית כתחליף, נמצאה ירידה מובהקת ברמות LDL – כול ' ( 11%) אולם, בפרמטרים האחרים לא נמצאה השפעה מובהקת.

3  רקע כללי. להתפתחות תקינה של גופנו, מומלצת דיאטה המכילה כמות שווה ומאוזנת של חומצת שומן לינולאית ( n-6 ) וחומצת שומן לינולנית ( n-3 ). במאה הקודמת החלה נטיה לצריכה גבוהה של שמן צמחי שמקורו מתירס, חמניות, חריע, כותנה ובעיקר סויה – שמנים אלה מאופינים בתכולה גבוהה של n-6. לכן כיום השתבש האיזון בין חומצות השומן בדיאטה של ארצות המערב, והיחס בין n-6 ל n-3 נע כיום בין 10:1 ל 20:1 וזאת, לעומת יחס של 1:1 עד 2:1 בדיאטה המסורתית של המאות הקודמות ( 1,2). צריכה גבוהה של n-6 משפיעה על התפתחות תהליכים פתופיזיולוגים שונים : 1. תגובה חיסונית דלקתית בדופן העורקים הגורמת לפציעתם - atherogenesis, ולהתפתחות של גידולים – tumorigenesis (3). 2. נטיה לעליה ברמת LDL מחומצן (4,5). 3. זרוז תהליכים המובילים להתפתחות קרישי דם – prothrombotic, ותהליכים המובילים להתפתחות תלכידים – proaggregatory. תהליכים אלו מובילים לצמיגות גבוהה של הדם וגירוי לכווץ פתאומי וזמני של כלי דם – vasospasm, ולהצרות של כלי דם – vasoconstriction ולירידה במדד של זמן דימום – bleeding time, (6). 4. ירידה ברמת HDL – כולסטרול, ( 7,8). התהליכים הללו מובילים יחדיו לעליה בסיכון להתפתחות קרישי דם בכלי הדם הקורינרים ולמחלות כלי הדם של הלב ולדלקת חריפה בשריר הלב ועליה בתמותה (7). לצריכה מופרזת של n-6, יש השפעות נוספות כמו : עליה בהפרשת אינסולין וירידה ברמת הפרוק של אינסולין (9,10) וכתוצאה מכך, להפרעה בפעילות אינסולין (11,12) ולהתפתחות של עמידות לאינסולין (13,14) – תופעה זו ידועה בשם סינדרום X (13).

4  רקע כללי - המשך מחקרים אפידמיולוגים וקלינים הראו שקיים יחס הפוך בין צריכת דגים או מקורות אחרים של מזונות עשירים ב n-3, לבין נזקים שקשורים לכלי דם ולב (15), ולסיכונים להתפתחות מחלות לב איסכמיות ( התקפי לב עקב סתימה בכלי דם המזינים את שריר הלב ) (16). סדרת עבודות מיוחדת הוקדשה לבחינת השפעת צריכת רמה נמוכה של n-3 על : 1. התפתחות הסתידות עורקים - atherosclerosis, והצרות חוזרת של עורקים – restenosis (19). 2. הפרעות בקצב לב – arrhythmia (17,18). 3. שינויים בהרכב LDL – כולסטרול שמתבטאים ביצירה פחותה של יחידות LDL, ובירידה ברמת אפוליפופרוטאין B (20,21), ליפופרוטאין a (22) רמת TAG גבוהה בצום ןלאחר ארוחה (20,23) ולחץ דם גבוהה – hypertention, (24,25). חשוב לציין, שנמצאה השפעה של n-3 להורדת רמת אינסולין במצב של היפראינסולינמיה (26), ועמידות לאינסולין (10). מספר רב של דיווחים מתיחסים להשפעת מיצוי כורכום ורוזמרין - הידועים כצמחי מרפא, ומכילים חומרים בעלי פעילות רפואית אנטיאוקסידנטית. חומרי מיצוי אלו משפיעים למניעת הפרעות בכיווץ שרירים לא רצונית – spasmogenic, מחלות דלקת, הסתידות עורקים ומחלות לב אסכמיות (27,30).

5  רקע כללי – סוף לסיכום, בעבודה זו מוצגת השפעה של n-3 בתוספת תמצית לציטין, כורכום ורוזמרין. לשיפור ואיזון רמות ליפידים, יתר לחץ דם והיפראינסולינמיה אצל חולי CVD המקבלים תרופות אנטיליפידמיות.

6  שיטות וחומרים [ א ] אקראיות ומאפיני החולים. הניסוי תוכנן עם 78 חולים הסובלים מ - CVD בגיל ~ 69.7 שנים. המאפנים הקלינים של החולים היו כדלקמן : 4 לאחר התקף לב עם אנגינה פקטוריס (AP ) – כאבי חזה. 11 לאחר התקף לב ללא AP. 25 עם AP ללא התקף לב. 38 ללא סימנים : 7 מהם עברו ניתוח לב, 5 עברו ניתוח מעקפים ו - 4 עם פעילות לב מוחלשת שמתבטאת בהתנפחות אברים בגוף. אף אחד מהחולים לא היה שמן או מכור לאלכוהול. הקריטריון לבחירת החולים היה : קביעה שהם חולי CVD ויש להם הפרעות ברמת השומנים בדם – dyslipidaemia, ושהם מטופלים בתרופות שמיצבות רמת שומנים בדם ( סטטינים או בזהפיבראטים ) לפחות במשך 3 חודשים לפני הניסוי אך, ללא השפעה חיובית בולטת לאותן תרופות. ושהיתה לגבי אותם חולים מחשבה לטיפול בתרופות נוספות. [ ב ] סוג הטיפול. החולים קבלו תוסף שכלל 7 גר ' ליום של מזון מרוכז מועשר ב - n-3 וכל התוספות או, פלסבו. והם נדרשו להפחית צריכת n-6 למשך 12 שבועות של הניסוי. חשוב לציין, שהטיפול בתרופות אנטיליפידמיות נמשך גם לכל אורך הניסוי.

7  שיטות וחומרים – המשך [ ג ] הרכב התוסף הדיאטטי. 67% חומצת שומן n-3 שכלל : EPA - 185 mg/gr DHA - 465mg/gr 14mg/gr לציטין 4.4mg/gr מיצוי רוזמרין 3.0mg/gr מיצוי כורכום תוסף זה ניתן לקב ' הניסוי כממרח על פרוסת לחם. לקב ' הביקורת ניתן ממרח שמורכב משמן זית בלבד, על פרוסת לחם, כפלסבו. [ ד ] הסכמות. החולים נדרשו להפחית צריכת n-6. כמו כן נדרשו להגיע למרפאה כל שבועיים כדי לקבל את התוסף הדיאטטי בצורת ממרח וכדי למסור אינפורמציה כללית. [ ה ] לחץ דם ובדיקות דם. בדיקת לחץ דם נעשתה בתחילת הניסוי וכל שבועיים במהלך הניסוי בעזרת סטטוסקופ ואחרי 15 דק ' מנוחה בשכיבה. לצורך אנליזה של דם נלקח דם ורידי לפני הניסוי ובסופו. הבדיקות הביוכימיות של הדם כללו : כלל כולסטרול, LDL ו HDL, TAG, גלוקוז ואינסולין.

8  תוצאות סה " כ 62 חולים מתוך 78, השלימו את הניסוי במלואו 34 מהם נבחרו באקראי לקב ' הניסוי שקבלה n-3 עם התוספות, ו 24 האחרים נכללו בקב ' הפלסבו – לביקורת טבלה 1 מסכמת את תוצאות בדיקות הדם בניסוי התוצאות כוללות ממוצע ערכי בדיקות דם של קב ' הניסוי - שקבלה תוספי מזון עם אומגה 3, וקב ' הביקורת ( פלסבו ), לפני הניסוי ואחרי הניסוי ( הניסוי נמשך 12 שבועות ) התוצאות בקב ' הניסוי מראות ירידה מובהקת (p<0.05 ) של כלל כולסטרול LDL – כולסטרול, כלל שומנים, אינסולין ולחץ דם ערכי האינסולין מתיחסים לחולים היפראינסולינמים בלבד (>20 mu/ml ) – 18 חןלים מקב ' הניסוי ו 16 מקב ' הביקורת ערכי לחץ דם מתיחסים לחולים בעלי לחץ דם גבוהה שכולם היו גם היפראינסולינמים – 9 חולים מקב ' הניסוי ו 7 מקב ' הביקורת לא נמצאו הבדלים מובהקים ברמות גלוקוז וברמות HDL – כולסטרול בקב ' הביקורת נמצאה ירידה מובהקת ברמות LDL – כולסטרול בלבד לא נמצאו השפעות לוואי אצל החולים שהשתתפו בניסוי

9 השפעת אומגה 3 כתוסף מזון על רמות ליפידים בדם של חולי - לב

10

11 השפעת אומגה 3 על רמות פרמטרים שונים בדם של חולי לב

12  דיון למרות טיפול מתמשך בסטטינים – תרופות להורדת רמות ליפידים בדם הניתנות לחולי לב, נשארו רמות הכולסטרול והטריגליצרידים בדם של חולי הלב, ברמה גבוהה יחסית. בנוסף, לחלקם גם רמות האינסולין ולחץ הדם היה גבוהה.. מכאן הצורך בחיפוס חומרים נוספים לטיפול בהפחתת גורמי הסיכון למחלות לב. ביפן נמצא שלמרות עליה בצריכת השומנים בדיאטה שלהם, במשך 40 השנים האחרונות, רמת גורמי הסיכון למחלות לב, נמוכה יותר בהשוואה לארצות המערב. אוקאיומה ושותפיו מצאו שהגורם הקוביע הוא : היחס בצריכת ח. ש מסוג n-6 לעומת n-3, בדיאטה. יחס זה הוא גבוהה יחסית בארצות המערב ( 10 – 20 :1) ונמוך ביפן (2 :1 בעבר, וכיום הוא 4 : 1 בלבד ) וזאת, למרות העליה בצריכת השומנים ביפן. הצריכה הגבוהה של n-6 ביחס ל n-3, היא הגורמת לעליה בגורמי הסיכון להתפתחות סוגי סרטן, מחלות לב, מחלות כלי דם במוח ורגישות יתר לגורמי אלרגיה.

13  דיון – המשך היפרטריגליצינמיה ולחץ דם גבוהה מהווים בד " כ שלב מקדים להתפתחות מחלות לב ונובעים, מהתפתחות התופעה של היפראינסולינמיה ועמידות לאינסולין. היפרטריגליצמיה מלווה בד " כ גם בירידה ברמת HDL-chol ובעליה בולטת ברמת LDL-chol, פגיעה במנגנון קרישת הדם ודלקת הלבלב. ישנם גורמים רבים המעודדים התפתחות של היפראינסולינמיה ועמידות לאינסולין ובניהם : צריכה גבוהה של ח. שומן לינולאית (n-6 ). לעומת זאת, ח. שומן לינולנית (n-3) מונעת התפתחות התופעה של היפראינסולינמיה ועמידות לאינסולין. בנוסף, נמצא בעבודות אחרונות שיש לכורכום ולרוזמרין פעילות אנטיאוקסידנטית ( מונעת חימצון ) וכן השפעה למניעת עויתות (spasm ), ולמניעת דלקות, טרשת עורקים ומחלות לב איסכמיות. עבודת מחקר זו, חיזקה מימצאים של עבודות אחרות שנעשו לאחרונה, לפיהם : השילוב שניתן בצורת ממרח דיאטטי של, ח. שומן מקב ' n-3 יחד עם, מיצוי כורכום ורוסמרין, עוזרים להקל ואפילו למנוע התפתחות מחלות לב ומחלות דומות אחרות. כמו כן, עבודה זו מוכיחה שלשילוב של ממרח המכיל שמן דגים ומיצוי כורכום ורוזמרין יחד עם מתן תרופות מסוג סימווסטטינים, יש השפעה מבריאה יותר בהשואה למתן תרופות בלבד. וזה מעודד המשך מחקר..

14  דיון – המשך (2) יש להתיחס גם להשפעות הנלוות של שימוש בתרופות אילו. באופן כללי, נמצאו השפעות צדדיות לא רצויות, עקב שימוש בתרופות אילו, ב - 2% מהמקרים. אחת מתופעות הלוואי מתבטאות בהפרעות בפעילות המעי והקיבה, וכן, דלקות של השרירים הרצוניים ( myositis ) ומחלות שרירים אחרות. חשוב לדעת שפרוק מזורז של סיבי שריר ( rhabdomyolysis ) גורם, לריכוז גבוהה של מיוגלובין בשתן ולכשל בפעילות הכליה. יש ממצאים המראים השפעה להתפתחות גידול סרטני באפיתל של בלוטת הטירואיד. לכן, צריכה של שמן דגים מסוג n-3, מפחיתה את הצורך בשימוש בתרופות אילו ובכך מקטינות את הסיכון לאותם תופעות צדדיות לא רצויות.

15  מסקנות בעבודות מחקר רבות נמצאה השפעה של הדיאטה, על פקטורים רבים המהווים גורמי סיכון להתפתחות מחלות לב. עבודה זו מאשרת ומחזקת ממצאים אילו לפיהם : ח. שומן מסוג n-3 בשילוב : לציטין, כורכום, ורוזמרין משפיעים לשיפור רמות ליפידים בדם במצבים של היפרליפידמיה וכן לשפור רמות אינסולין במצב של היפראינסולינמיה וכן, להורדת לחץ דם במצב של לחץ דם גבוהה. ס ו ף

16 השפעת הרכב שומנים במזון – ( תרשים זרימה ).

17 תרשים זרימה – המשך 1

18 תרשים זרימה – המשך 2

19 תרשים זרימה – המשך 3

20 מטבוליזם של ח. ארכידונית

21 תוצרים ביוכימים המעורבים בהתפתחות דלקת פרקים כרונית  פרוסטאגלנדינים מסוג ( E2 ) – הפרוסטאגלנדינים הם תוצרים של ח. שומן שונות. בעלי השפעה הורמונלית מקומית. בתנאים מסוימים משפיעים על פעילותם של אינזימים המזרזים תהליכים ספציפיים ברקמות מסוימות בגוף. לדוגמא : (PGE2) – סוג של פרוסאגלנדין שמקורו מ ח. ארכידונית, גורם לזרוז תהליכים דלקתיים ברקמת הסחוס, ולהתפתחות של דלקת פרקים. האנזים ציקלואוקסיגנז 2 (COX-2) מזרז את קבלתו בתהליך שבו הסובסטרט הוא : ח. ארכידונית.  ציטוקנינים מסוג ( TNF-a) – הציטוקינינים הם חומרים שמווסתים את פעילות המע ' החיסונית. מופרשים מתאי המע ' ומשפיעים על תאים אחרים במע ' החיסון. סוג זה של ציטוקינין פוגיע ברקמות הפרקים ומעודד התפתחות דלקתית בתוכם.  לויקוטרן B (4) – גורם נוסף המעודד התפתחות דלקת פרקים. מקורו מ ח. ארכידונית

22 תוצרים מטבוליים של אומגה 3 ואומגה 6

23 תוצרים מטבוליים של אומגה 3 ואומגה 6- המשך

24 תוצרים מטבוליים של אומגה 3 ואומגה 6- המשך (2)

25 הרכב ח. השומן המצויים בשמן פשתן

26 הסוגים העיקריים של ח. שומן בלתי רוויות

27 רשימת שמות ח. השומן לסוגיהם : 1. ח. שומן חיוניות מסוג אומגה 3 ואומגה 6

28 רשימת שמות ח. השומן לסוגיהם : 2. ח. שומן שאינן חיוניות

29 מבנה מולקולרי של ח. שומן מסוג : אומגה 3

30 מבנה מולקולרי של ח. שומן מסוג : אומגה 6

31 מבנה מולקולרי של שומן – טריאצילגליצרול

32 מודל מולקולרי של פוספוליפיד

33 תאור סכמתי של ממברנת התא

34 המסלול הביוכימי של הפיכת מתיונין לציסטין דרך הומוציסטאין