Download præsentationen
Offentliggjort afKaren Mogensen Redigeret for ca. et år siden
1
Syntetisk DNA - fremtidens lægemidler ?
Kemikerens synsvinkel Poul Nielsen, Institut for Fysik og Kemi, SDU
2
Cellen Lidt om lægemidler generelt www.nobelprize.org
Cellen som livsenhed. Lægemidler virken inden i cellen eller udenpå!
4
Nutidens lægemidler Virus Cancer små molekyler billige
reagerer med bestemte proteiner bivirkninger gamle kendinge Aspirin Salbutamol Masser af udfordringer COX-hæmmer Metoprolol Penicillin Virus HAART – effektiv kombinationsbehandling af HIV-infektion Cancer Kemoterapi med cellegifte
5
> 90% af alle lægemidler virker på proteiner
7
Udvikling af lægemidler
Fra naturen Tilfældigheder Rationelt design Fremstilling og tests af tusindvis af stoffer Generelt færre nye lægemidler
9
Udtrykkelse af genetisk information: fra DNA via mRNA til Protein
10
Udtrykkelse af genetisk information: fra DNA via mRNA til Protein
Kræft celler deler sig ukontrolleret, meget DNA dannes. > 90% af alle lægemidler virker på proteiner lægemidler mod cancer virker mod DNA (uden selektivitet) flere antibiotika virker mod bakterielle ribosomer
11
J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11
12
DNA og RNA
13
J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11
14
Udvikling af bedre lægemidler
Udvikling af bedre lægemidler ? - Forbedret behandling af kræft - Virussygdomme - Andre genetisk betingede sygdomme
15
Kræft Mere end 10 mio. mennesker diagnosticeres med cancer hvert år, og tallet er stigende På trods af kirurgi, strålebehandling og kemoterapi vil kun ca. 50% overleve en cancer Næst efter kredsløbssygdomme er cancer den hyppigste dødsårsag
16
Hvad er problemet? Der findes mange effektive lægemidler til bekæmpelse af cancer. Et problem er, at de effektive lægemidler er meget giftige og derfor ikke kun dræber syge celler men også raske celler.
17
J. Wengel, Aktuel Naturvidenskab, 2000, 6, 8-11
18
Antisense DNA lægemidler: - Korte DNA-strenge som ”ideelle” lægemidler Målet er at slukke for biosyntesen af et f.eks. kræftfremkaldende protein Ved præcist at ramme genet for dette protein undgås bivirkninger
19
Syntetisk DNA som lægemidler ?
Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg
20
Fremstilling af DNA ? – opbygning af en DNA duplex
Kemisk syntese
21
DNA og RNA
22
Automatisk syntese af DNA
23
Syntetisk DNA som lægemidler ?
Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK
25
Stærk binding til RNA - affinitet og specificitet?
26
Kemisk modifikation nødvendig !
Syntetisk DNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK (OK) Nej ! Kemisk modifikation nødvendig !
27
Syntetiske DNA-analoger
28
LNA (Locked Nucleic Acid)
Sanjay K. Singh, Poul Nielsen, Alexei A. Koshkin and Jesper Wengel: LNA (locked nucleic acids): synthesis and high-affinity nucleic acid recognition Chem. Commun. 1998,
29
LNA’s sukker-ring har fastlåst struktur
RNA DNA
30
LNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA
Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK
31
Syntese af LNA ? ?
32
Automatisk syntese af DNA
33
Syntese af LNA byggesten
34
LNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA
Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK OK !!
35
Affinitet overfor RNA LNA: Stigning i Tm på 3-90C per LNA-monomer
36
LNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA
Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK OK !!
37
LNA er stabilt mod nedbrydning
a-L-LNA-1 5'-C(aLAL)C(aLAL)C(aLTL)C(aLAL)A(aLTL)A)-3' LNA-1 5'-d(C(AL)C(AL)C(TL)C(AL)A(TL)A)-3' a-L-LNA-2 5'-aL(MeCAMeCAMeCTMeCAATA)L-3' LNA-2 5'-(MeCAMeCAMeCTMeCAATA)L-3'
38
LNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA
Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK OK !!
39
LNA kan trænge igennem cellemembraner (MCF-7 celler)
41
LNA som lægemidler ? Effektiv fremstilling Stærk binding til RNA
Fysiologisk stabilitet Levering i cellerne Dyreforsøg OK OK !!
42
LNA hæmmer tumor-vækst i mus
Cur616: 5’-(TCGCCGTAGCGCAGCT)L
43
Virker LNA som antisense lægemiddel?
LNA binder utrolig stærkt til komplementært DNA og RNA
46
LNA er i Fase I/II som antisense lægemiddel (Santaris Pharma A/S)
47
Virker LNA som antisense lægemiddel?
LNA er lovende som element i fremtidens lægemidler Den videre udvikling foregår i Exiqon A/S og Santaris Pharma A/S Vi prøver at finde noget endnu bedre – Samspil imellem kemi og biologi
49
Stærk binding til RNA - affinitet og specificitet?
50
Igangværende forskning i gruppen
Click chemistry til at placerere aromatiske ringe i dupleksens major groove: Petr Kočalka, Nicolai K. Andersen, Frank Jensen and Poul Nielsen, ChemBioChem. 2007, 8, 2106. Nicolai K. Andersen, Lucie Spacilova and Poul Nielsen, Unpublished results.
51
Ab initio beregning på en modelforbindelse
52
Tm (100 mM Na+) DNA:DNA and DNA:RNA duplexes 33.0º 31.0º 28.0º 5.0º
DNA-target RNA-target = X 3´-CAC AAA ACG-3´ 3´-CAC AAA ACG-3´ 33.0º 31.0º 5´-GTG TTT TGC3´ 28.0º 5.0º 29.0º 5.0º 5´-GTG TXT TGC-3´ 5´-GTG XXX XGC-3´ 32.0º 0.2º 51.5º +5.1º Petr Kočalka, Nicolai K. Andersen, Frank Jensen and Poul Nielsen, ChemBioChem. 2007, 8, 2106. Nicolai K. Andersen, Lucie Spacilova and Poul Nielsen, Unpublished results.
53
MD-simulation– DNA:RNA
54
Imanishi and co-workers, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 73.
LNA-analogues LNA ENA Imanishi and co-workers, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 73. Imanishi and co-workers, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2211. amino-LNA Wengel and co-workers J. Org. Chem.1998, 63, Wang and co-workers, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1147. Imanishi and co-workers, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1029. Nanna Albæk, Michael Petersen and Poul Nielsen, J. Org. Chem. 2006, 71, 7731.
55
Gerald Enderlin and Poul Nielsen, J. Org. Chem. 2008.
Enyne metathesis Surender Kumar, Marianne H. Hansen, Nanna Albæk, Signe I. Steffansen, Michael Petersen and Poul Nielsen, J. Org. Chem “Forgrenet” LNA v.h.a. Click Chemistry Gerald Enderlin and Poul Nielsen, J. Org. Chem
56
Syntetisk DNA – fremtidens lægemidler ? Andre trends
siRNA DNA nanoteknologi
58
siRNA (small interfering RNA)
59
DNA nanoteknologi DNA origami Kjems, Gothelf et al. Nature, 2009
60
DNA nanomaskiner J.Bath and A. J. Turberfield, Nature Nanotechnology 2007, 2,
61
Anvendelse og evaluering
Udvikling af et nyt lægemiddel Idé Test af stoffer Syntese af stoffer Produktion Kliniske tests III Kliniske tests I og II Godkendelse Anvendelse og evaluering
62
Uddannelse og lægemidler
Farmaceut-uddannelse på SDU fra 2010 Naturvidenskab Kemi Biokemi og molekylær biologi Biomedicin Medicin Ingeniør
Lignende præsentationer
© 2024 SlidePlayer.dk Inc.
All rights reserved.