Infektionsimmunologi

Præsentationer af emnet: "Infektionsimmunologi"— Præsentationens transcript:

1 Infektionsimmunologi
Søren Riis Paludan, PhD, DMSc Department of Medical Microbiology and Immunology Aarhus Univeristy

2 Immunsystemet Gavnlige funktioner af immunsystemet
Bekæmpelse af infektioner Elimination af dødt/beskadiget/unormalt væv (f.eks. tumorer) Helingsaktiviteter (f.eks sårheling) Homeostatiske funktioner (integritet af tarmepitel) Skadelige funktioner af immunsystemet Autoimmunitet (f.eks. sclerose) ”Overreaktion” på infektion/vævsskade (f.eks. septisk shock)

3 Immunsystemet Gavnlige funktioner af immunsystemet
Bekæmpelse af infektioner Elimination af dødt/beskadiget/unormalt væv (f.eks. tumorer) Helingsaktiviteter (f.eks sårheling) Homeostatiske funktioner (integritet af tarmepitel) Skadelige funktioner af immunsystemet Autoimmunitet (f.eks. sclerose) ”Overreaktion” på infektion/vævsskade (f.eks. septisk shock) Mikrobiologi Immunologi Infektionsimmunologi

4 Immunresponset mod infektioner

5 Immunresponset mod infektioner
Typer af infektion Mekanismer for genkendelse Respons på infektion Mikrobiel undvigelse/udnyttelse af immunsystemet Gavnlige og skadelige immunologiske aktiviteter

6 Hvorfor et immunsystem?
Infektionsårsager Virus Hvorfor et immunsystem? 1/ mm

7 Infektionsårsager Bakterier
1/1.000 mm

8 Infektionsårsager Svampe
1/10 – 1/100 mm

9 Infektionsårsager Parasitter
1/1.000 mm – 1 m

10 Medfødt (innat) og adaptiv immunitet
Innate immunrespons Aktiveres hurtigt Udøver uspecifik antimikrobiel aktivitet Stimulerer modning af det adaptive immunrespons Primære opgaver: ”købe” tid indtil det adaptive immunrespons er modnet (2) Stimulere det adaptive immunrespons (= immunitet) Adaptive immunrespons Aktiveres langsomt Udøver specifik antimikrobiel aktivitet Har ”indbygget” hukommelse (immunitet) Udøve antigen-specifik elimination af mikroorganismer (2) Beskyttelse mod reinfektion med samme mikroorganisme

11 Innat og adaptiv immunitet
mikroorganismer Antal Immunologiske hukommelse (= immunitet) Tid

12 Medfødt og adaptiv immunitet
Uden innate immunitet mikroorganismer Antal Normal Tid Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet

13 Medfødt og adaptiv immunitet
Uden adaptiv immunitet mikroorganismer Antal Normal Tid Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet

14 ”Aktører” i immunsystemet
Makrofager Dendritiske celler Innate Granulocytter NK-celler Proteiner: komplement system, interferoner, defensiner Lymfocytter: CD4+ og CD8+ T-celler, B-celler Adaptive Antistoffer: B celler/plasma celler

15 Detektion af mikroorganismer ved det innate immunsystem
Princip: Anvender et begrænset antal receptorer (pattern recognition receptors, PRRs) til at genkende molekylære strukturer specifikke for mikroorganismer: - Secernerede PRRs - Membrane-bundne PRRs - Intracellulære PRRs Ekstracellulær genkendelse Intracellulær genkendelse

16 The innate immune system
Principper i innate immungenkendelse: Mikrobielle molekyler, som er (i) evolutionært konserverede, (ii) forskellige fra ”selv” molekyler, (iii) essentielle for mikrobiel vækst (f.eks LPS) Unormal lokalisation of mikrobielle molekyler, som er nært beslægtede mellem ”selv” og ”non-selv” (f.eks cytoplasmatisk DNA) Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs

17 The innate immune system
Principper i innate immungenkendelse: Mikrobielle molekyler, som er (i) evolutionært konserverede, (ii) forskellige fra ”selv” molekyler, (iii) essentielle for mikrobiel vækst (f.eks LPS) Unormal lokalisation of mikrobielle molekyler, som er nært beslægtede mellem ”selv” og ”non-selv” (f.eks cytoplasmatisk DNA)

18 Komplement systemet System af cirkulerende PRRs
Repeterede sukkermolekyler Hydrofobe overflader System af cirkulerende PRRs Stimulerer protease-kaskader: Lysis af mikroorganismer Rekruttering af leukocytter Fagocytose

19 Celle-associerede PRRs signalerer ind i celler og aktiverer antimikrobielle aktiviteter og inflammation Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation

20 Leukocytter i det innate immunforsvar - NK celler
NK celler dræber celler som ikke udtrykker MHC-I Virus nedregulerer MHC-I NK celler dræber virusinficerede celler

21 Leukocytter i det innate immunforsvar - makrofager
Mikroglia Makrofager i lymfeknuder Alveolære makrofager Makrofager i milt Kupffer celler Fagocytter i nyrerne Makrofager i binyrer Makrofager i huden Forstadier til makrofager i knoglemarven

22 Leukocytter i det innate immunforsvar - makrofager
Fagocytose – en cellulær process, hvor partikler (f.eks. bakterier) indtages og nedbrydes I entracellulære lysosomer Makrofager inducerer inflammation – f.eks. via produktion af cytokiner (peptidhormoner, som aktiverer kroppens celler Gennem specifikke receptorer)

23 Leukocytter i det innate immunforsvar - dendritiske celler
DCs genkender og optager mikroorganismer, vandre til lymfeknuder og præsenterer Antigener til T celler => udvikling af immunitet TH17 IL-17 DCs udgør således et vigtigt ”link” mellem det innate og adaptive immunsystem

24 Leukocytter i det innate immunforsvar - T celler
DC T celle receptor Peptid fra mikroorganisme Vævstypemolekyle

25 Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler

26 Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler

27 Leukocytter i det adaptive immunsystem - T celler
Cytotoxiske T celler genkender celler som fremviser fremmede peptider – DRAB!

28 Leukocytter i det adaptive immunsystem - B celler
B celler modnes efter møde med fremmed antigen => produktion af specifikke antistoffer

29 Det adaptive immunsystem
1) Har ”indbygget” hukommelse (immunitet) 2) Beskyttelse mod re-infektion med samme mikroorganisme

30 Mekanismer for bekæmpelse af infektioner

31 Mekanismer for bekæmpelse af infektioner

32 Bekæmpelse af bakterieinfektioner
Innat – fagocytose Adaptivt – antistoffer Oxygen-afhængige Hydrogen peroxid Superoxid Hydroxyl radikaler Oxygen-uafhængige Lavt pH Lysozym Proteaser Defensiner Neutrofil / Mf

33 Bekæmpelse af virusinfektioner

34 Immunpatologi Ofte ”overaktiveres” immunsystemet i respons på infektion => immunmedieret skade (1) Celle-medieret inflammation (makrofager) (2) Immunkompleksophobning (3) Krydsreagerende T celler

35 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Langt de fleste patogene mikroorganismer er i stand til at undvige eller udnytte immunresponset til egen fordel – essentielt for patogenicitet Bakterier i normalfloraen interagerer med immunsystem til gensidig fordel

36 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Immunrespons Elimination af mikroorganisme

37 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Svækket immunrespons Dårlig bekæmpelse af infektion

38 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Bacterium

39 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Mycobacterium tuberculosis

40 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
HIV Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation

41 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
HIV Fagocytose Cytotoxisk aktivitet Antimikrobielle proteiner Inflammation (inkl. leukocyt migration) Modning af adaptivt immunrespons Homeostasis / kontrol af inflammation HIV replikation HIV genepromoter

42 Mikrobe-immun interaktioner - undvigelse, udnyttelse og sameksistens
Normal flora Epitelcelle proliferation IgA2 produktion Opretholdelse af tight junctions i tarmepitelet Produktion af essentielle slimhinde-proteiner

43 Resumé Infektion aktiverer et immunrespons, som har til formål eliminere mikroorganismen Innate immunrespons (i) Hurtigt, (ii) uspecifik antimikrobiel aktivitet, (iii) modner det adaptive immunrespons Adaptive immunrespons (i) langsomt, (ii) specifik antimikrobiel aktivitet, (iii) immunologisk hukommelse En stordel af patogenesen ved infektionssygdomme skyldes – immunmedierede skader (Immunpatologi) For at etablere infektion skal en mikroorganisme enten (i) undvige, (ii) udnytte eller til gensidig fordel (iii) sameksistere med immunsystemet