Lektion 4: Slægtskab og indavl

Præsentationer af emnet: "Lektion 4: Slægtskab og indavl"— Præsentationens transcript:

1 Lektion 4: Slægtskab og indavl
Definitioner Beregning af slægtskabs- og indavls-koefficient Eksempler Udspaltning af recessive ved indavl Tabularmetoden Denne lektion vil omhandle begreberne indavl og slægtskab. Først gives en definition af de 2 begreber, hvorefter metoder til at beregne slægtskab mellem to dyr og indavlsgraden for et dyr gennemgås. Herefter gives nogle typiske eksempler på tæt indavl. Et eksempel på udspaltningen af recessive gener ved indavl og en generel metode til bestemmelse af genfrekvenser ved udspaltningen gives. Sidst i lektionen gennemgås tabularmetoden til beregning af slægtskab og indavl.

2 Definition, Slægtskab Beslægtede individer er individer med fælles aner, en ane kan f.eks. være en fælles far Slægtskabskoefficient axy er lig sand-synlighed for samme identiske gen hos to dyr pga. afstamning Ved beslægtede individer forstås individer, der har fælles aner. Hvad er en ane? Aner kan være forældre, bedsteforældre, oldeforældre osv. Slægtskab behøver ikke gå samme antal generationer bagud. F.eks. er to dyr beslægtede selvom den enes bedstefar er den andens far. At to dyr er beslægtede, når de har fælles aner, leder til definitionen af slægtskabskoefficienten mellem to dyr: X og Y. Slægtskabskoefficienten, der er det talmæssige udtryk for slægtskabet, betegnes axy. Den er defineret som sandsynligheden for at to tilfældige gener på et bestemt lokus i to dyr er identiske på grund af afstamning. Det er vigtigt at understrege, at dette sammenfald sker pga. afstamning, idet 2 gener også kunne være identiske rent tilfældigt. To gener er identiske pga. afstamning, hvis de begge er biokemiske replikater produceret uden mutation af et gen fra en fælles ane. Denne form for slægtskab kaldes undertiden også for det additive slægtskab. Idet slægtskabskoefficienten er en sandsynlighed for identiske gener på et bestemt lokus hos to dyr antager den værdier mellem 0 og 1 hos udavlede dyr. Er to dyr ubeslægtede er deres slægtskabskoefficient 0. Derimod vil enæggede tvillinger eller kloner have en slægtskabskoefficient på 1.

3 Definition, Indavl Indavl opstår ved sammenparring af beslægtede individer Indavlsgraden Fx er sandsynlighed for identisk homozygoti pga. afstamning Hvad forstås ved indavl? Slægtskab og indavl hænger tæt sammen. Indavl forekommer når der sker sammenparring af beslægtede individer. Modsat slægtskabskoefficienten er indavlsgraden defineret for et dyr. Indavlsgraden defineres som sandsynligheden for homozygoti på et lokus pga. afstamning. Dermed er indavlsgraden hos et dyr lig med halvdelen af forældrenes slægtskab. Indavlskoefficienten for et dyr X betegnes Fx og kan antage værdier fra 0 til 1. Vi har defineret slægtskabet mellem to dyr. Det viser sig hensigtsmæssig også at definere en slægtskabskoefficient mellem et dyr og sig selv. Denne defineres som 1 plus indavlsgraden. Slægtskabet med sig selv vil for ikke indavlede dyr således være 1, mens den for individer med en indavlsgrad på 1 vil antage den maksimale værdi på 2. Vi vil senere få gavn af denne definition i forbindelse med Henderson’s tabular metode til beregning af slægtskabs og indavls cofficienter.

4 Formler: Slægtskabs- og indavlskoefficient
Slægtskabskoefficient axy = (½)n (1 + FA), hvor n er antal generationer mellem x og y over den fælles ane A, der kan være indavlet med FA Indavlskoefficient Fx = ½ amf (m = mor, f = far) axx = 1+ Fx Nu hvor vi har fået defineret hvad der forstås ved hhv. slægtskabs og indavlskoefficient skal vi se på hvordan disse to størrelser kan beregnes udfra konkrete stamtavle oplysninger. Dette gør det lettere at overskue slægtskaberne. Sewal Wright har i 1922 udviklet den viste simple metode til beregning af slægtskabskoefficienten mellem 2 dyr. I formlen betegner n antallet af generationer fra det ene dyr X over en fælles ane til et andet dyr Y. Denne fælles ane bidrager således med et slægtskab på (½)n mellem de to dyr. Det samlede slægtskab mellem X og Y er således summen af (½)n for alle fælles aner. Det mest simple eksempel på denne definition er slægtskabet mellem far og søn. Der er en generation mellem far og søn, og sønnen har halvdelen af faderens kromosomer (gener). Derfor er slægtskabskoefficienten (½)1 = ½. Hvordan findes indavlskoefficienten så? Den er let at beregne når man kan udregne slægtskabskoefficienter. Indavlskoefficienten for et dyr er jo halvdelen af forældrenes slægtskabskoefficient. Bliver det ikke hurtigt meget besværligt at udregne slægtskabs- og indavlskoefficienter når stamtræerne bliver større? Jo, når der er mange fælles aner er Wrights metode besværlig. Til sidst i lektionen vil Hendersons tabular metode blive gennemgået. Den er mere velegnet i forbindelse med mange fælles aner. Men inden vi gennemgår denne, skal vi først se på nogle simple eksempler.

5 Eksempel: Fætter - kusineavl
Wrights metode kan eksemplificeres ved f.eks. at se på sammenparring af fætter og kusine, E og F. Skal indavls- og slægtskabskoefficienter udregnes manuelt er det ofte en fordel at konvertere det genealogiske diagram over de beslægtede individer til et pilediagram. I dette tilfælde er der to fælles aner, nemlig de fælles bedsteforældre, A og B. Mellem de to dyr E og F er der 4 generationer, når man går over en fælles ane, se de stiblede linier der antyder vejene. Dvs., at n i hver af de to veje er lig 4. Slægtskabet mellem fætre og kusiner bliver da (1/2)4 + (1/2)4, hvilket er lig 1/8. Indavlsgraden for afkom fra fætter-kusine avl er derfor (1/8)/2 eller 1/16.

6 Simple slægtskabsformer
Lad os se på nogle simple slægtskabsformer, som kan være nyttige at huske. Slægtskabet mellem forældre og afkom er som tidligere nævnt 1/2, da afkommet modtager halvdelen af sine gener fra hver af forældrene. Indavlsgraden for et individ med f.eks. samme far og morfar (forældre afkom parring) er således 1/4. Hos halvsøskende er den ene af forældrene fælles ane. Da der er to generationer mellem den ene af halvsøskende over den fælles ane til den anden af halvsøskende er slægtskabet (1/2)2, dvs. 1/4. Indavlsgraden ved parring af halvsøskende bliver således 1/8 hos afkommet.

7 Simple slægtskabsformer, fortsat
For helsøskende er der to fælles aner nemlig de to forældre. Slægtskabet mellem helsøskende er (1/2)2 + (1/2)2, dvs. 1/2 og indavlsgraden for afkom efter helsøskendeparring er 1/4. Slægtskabet mellem bedsteforældre og afkoms afkom er 1/4, sammenparres sådanne dyr bliver deres afkom indavlet med en indavlsgrad på 1/8. Mellem enæggede tvillinger eller kloner er slægtskabet lig slægtskabet mellem et dyr og sig selv, nemlig en svarende til at antallet af generationer til fælles ane er nul. (1/2)0 giver som bekendt 1. Her har været nævnt indavlsgrad og slægtskab og slægtskabsgrad, disse ord anvendes ofte som synonymer for slægtskabs- og indavlskoefficient.

8 Praktisk anvendelse af slægtskabs- og indavlskoefficeienter
Vigtige i forbindelse med kontrol af indavl på individuel basis Indavl bør normalt undgås, og bør ikke overstige 10 % Ved avlsværdivurdering er slægtskabs- koefficienter nødvendige størrelser for at kunne vægte information fra flere dyr Hvorfor er det vigtigt at bekymre sig om indavls- og slægtskabskoefficienter? Slægtskabskoefficienter er vigtige i forbindelse med kontrol af indavl på individuel basis. Under produktionsforhold bør indavl normalt undgås, og bør for det enkelte individ ikke overstige 10 %. I lektion 5 og senere lektioner vil vi se nærmere på hvilke praktiske konsekvenser indavl kan have. Ved avlsværdivurdering er stamtavler og slægtskab nødvendige redskaber for en korrekt vurdering af det enkelte dyr. Informationen fra slægtninge vægtes i forhold til slægtskabet til dyret, der avlsværdivurderes. Dette er den vigtigste anvendelse af slægtskabskoefficienter. Avlsværdi beregning omtales nærmere i lektion 7.

9 Udspaltning af identiske homozygoter ved helsøskendeavl
Ved indavl øges frekvensen af homozygotisk recessive og dominante på bekostning af heterozygoter. Vi tager nu et eksempel på hvordan en øgning af indavlsgraden efterfølges af en øgning i frekvensen af homozygoter. Så i figuren er vist mulige udspaltninger af identisk homozygoti hos et indavlet individ efter helsøskendeparring. Vi ser iøvrigt, at indavlsgraden bliver som tidligere nævnt for helsøskendeparring 1/4, da 4 ud af de 16 kombinationer giver identisk homozygoti. Er en af de forekommende alleler hos de to bedsteforældre et recessesivt sygdomsgen feks A1 vil den udspalte som homozygot med 1 ud af 16 hos det indavlede individ. Vi ser iøvrigt, at indavlsgraden bliver som tidligere nævnt 1/4, da 4 ud af de 16 kombinationer giver identisk homozygoti.

10 Udspaltning af den recessive ved indavl: Eksempel
Genfrekvenserne for en recessiv sygdom er q = 0,01 og p = 0,99 Der svarer til følgende genotypefrekvenser f(rr) = q2 = 0, = 0,0001 f(Rr) = 2pq = 20,010,99 = 0,0198 f(RR) = p2 = 0, = 0,9801 Der vil nu blive gennemgået et eksempel på indavlens konsekvenser nemlig forøget homozygoti og dermed udspaltning af sygdomme med recessive arvegang. I en population er genfrekvensen af et recessivt gen, q, lig 0,01. Genfrekvensen af det dominante gen bliver så 0,99. Hvis man går ud fra, populationer er i Hardy-Weinberg ligevægt, vil frekvensen af homozygotisk recessive vær lig q2, dvs. 0,0001 eller 1 per Frekvensen af heterozygoter vil være = 0,0198, og frekvensen af homozygotisk dominante vil være 0,9801. Hvis man danner en ny generation ved kun at anvende helsøskende avl, vil indavlsgraden blive 0,25

11 Udspaltning af den recessive, fortsat
Nu skal vi til at se lidt på sandsynligheden for at der i det hele taget udspaltes recessive individer, hvis man avler med helsøskendeavl. Det ligger nemlig sådant, frekvensen af homozygotisk recessive (lille r lille r) i F2 er propertional med antallet af heterozygoter i forældregenerationen til forældrene dvs generation P. Sandsynligheden for at en af bedsteforældrene er heterozygot er 2pq gange 2, da det enten kan være bedstefaderen eller bedstemoderen, der er heterozygot. Sandsynligheden for at et bestemt af bedsteforældrenes gener giver identisk homozygoti er som vist tidligere 1/16. P(morfar eller mormor er heterozygot) = 2(2pq) = 20,198 P(x er rr morfar eller mormor er heterozygot) = 1/16

12 Udspaltning af den recessive, fortsat
Samlet sandsynlighed for rr hos afkom efter helsøskende avl afhænger af følgende:  2f(Rr) i bedsteforældregenerationen  Udspaltningsgraden af rr blandt afkom P(rr) = 20,01981/16 = 0,0025 Dette svarer til en forøgelse af f(rr) på 25 x i forhold til den oprindelige population For at opsummere afhænger den samlede sandsynlighed for identisk homzygoti hos afkom efter helsøskendeavl af flere faktorer : 1) frekvensen af heterozygoter i bedsteforældregenerationen, og 2) udspaltningsgraden af homozygotisk recessive blandt afkommet. Det er jo uafhængige hændelser og sandsynligheden for identisk homozygoti bliver ved multiplikation i beregningseksemplet 0,0025. Det svarer til en forøgelse af frekvensen på 25 gange i forhold til den oprindelige population, hvor frekvensen af homozygotisk recessive var 0,0001.

13 Udspaltning af den recessive, fortsat
F = 0,25  25 % forøgelse af frekvensen af homozygoter - både recessive og dominante - på bekostning af heterozygoterne Genotype AA Aa aa Frekvens p2 2pq q pqF -2pqF +pqF I det foregående eksempel er vist hvorledes indavl forøger mængden af homozygot recessive, her er vist den generelle formulering af problemet. Ved indavl sker der et fald I antallet af heterozygoter proportionalt med indavlskoefficienten F, modsvaret af en tilsvarende stigning I frekvensen af homozygote, hvor frekvansen stiger med pqF for både den dominante og den recessive genotype. Når indavlsgraden er 0,25 medfører det en formindskning af frekvensen af heterozygoter på 25 %. Den formindskede frekvens fordeles ligeligt på homozygoterne der stiger i antal. Fra det viste eksempel med en stigning i antallet af homozygot recessive får man ved indsættelse i formel at stigningen er pqF= 0,01*0,99*0,25 = 0,002475, hvilket svare godt til beregningerne i det foregående eksempl.

14 Tabularmetoden - de to basis formler
Indavlen (F) for et dyr er lig med halvdelen af slægtskabet mellem dets to forældre Additiv slægtskab (aXY) mellem to dyr er lig halvdelen af slægtskabet mellem det ene dyr X og det andet dyrs Y’s to forældre A og B Hvis man skal beregne slægtskab og indavl i en population kan det godt blive et noget omstændeligt foretagende. Tabularmetoden er en nem og overskuelig måde, at foretage disse beregninger på. Man bruger sit kendskab til forældrenes slægtskab til at regne sig videre ned gennem så mange generationer man måtte ønske. Man skal kun holde styr på to små, enkle formler, så alt i alt er det slet ikke så svært. Som I nok husker er indavlen på et dyr lig med halvdelen af slægtskabet mellem dets to forældre. Desuden gælder det, at det additive slægtskab mellem to dyr er lig halvdelen af slægtskabet mellem det ene dyr og det andet dyrs forældre. Vi tager lige et lille regneeksempel, hvor vi skridt for skridt gennemgår tabularmetoden. Men først skal vi lige have et lille kig på et stamtræ og de slægtskabergrader, vi gerne vil beregne.

15 Tabularmetoden: Eksempel
Dyr 2, 3 og 4 er halvsøskende. De parres indbyrdes og får afkommet dyr 5 og 6. Nu skal vi så til at beregne slægtskabsgrader efter tabular metoden. 1. Man starter med at skrive en line med dyrenumre. De ældste skrives først. Det gør det efterfølgende skrivearbejde lidt mere overskueligt. Rækken af numre kopieres og skrives i en lodret kolonne. 2. Oven over hvert dyrenummer skrives nummeret på hver af dets to forældre. Det er den nemmeste måde at holde styr på lige netop det punkt. 3. Derefter skriver man en række 1-taller i diagonalen. De repræsenterer et dyrs slægtskab med sig selv.

16 Tabularmetoden: Eksempel fortsat
4. .Nu begynder det så at være vigtig at holde tungen lige i munden, for nu skal der beregnes slægtskab mellem dyr 1 op til og med dyr n – i dette tilfælde dyr 6. Da dyr 1 er far til dyr 2, 3 og 4 må slægtskabet her være ½. For at beregne slægtskabet mellem dyr 1 og 5 skal vi bruge den anden formel. Den siger, at det additive slægtskab er lig halvdelen af slægtskabet mellem det ene dyr – 1 - og det andet dyrs forældre. Da det andet dyr er 5, er dets forældre naturligvis dyr 2 og 3. Slægtskabet mellem dyr 1 og 5 bliver dermed lig ½. Når man således har udfyldt en vandret linie, kopierer man den lodret.

17 Tabularmetoden: Eksempel fortsat
For at få tingene helt på plads tager vi lige et eksempel mere. Slægtskabet mellem dyr 2 og 5 beregnes på samme måde. Vi finder det ene dyrs slægtskab med det andet dyrs forældre og ganger med ½. Dyr 2’s slægtskab til dyr 5’s forældre er lig slægtskabet til sig selv og til halvbroderen dyr 3. Slægtskabet mellem dyr 2 og 5 bliver dermed 5/8. 5. Derefter beregner man efter nøjagtig de samme principper slægtskabet mellem dyr 2 og op til og med dyr n – dvs. dyr 6. Til sidst kopierer man linien lodret.

18 Tabularmetoden: Eksempel fortsat
6. Og sådan bliver man ved, indtil man er færdig. Man skal dog lige huske diagonalelementet. Her skal man i hver række addere halvdelen af forældrenes slægtskab – hvilket vil sige dyrets egen indavlsgrad. Dyr 5 er f.eks. datter af dyr 2 og 3, der har et indbyrdes slægtskab på1/4, da de er halvsøskende. Derfor tilføjer man indavlsgraden ½ x ¼ = 1/8 til diagonalfeltet ud for dyr 5. Dyr nummer 6 har samme indavlsgrad. Og det var i al sin enkelhed tabular metoden, der i en computer let kan ekspanderes til at omfatte tusindvis af dyr.