Gade Basalganglier og frontostriatale kredsløb Anders Gade

Præsentationer af emnet: "Gade Basalganglier og frontostriatale kredsløb Anders Gade"— Præsentationens transcript:

1 Gade Basalganglier og frontostriatale kredsløb http://gade.psy.ku.dkhttp://gade.psy.ku.dk Anders Gade http://gade.psy.ku.dk

2 GadeDisposition Fra ”det ekstrapyramidale motoriske system” til kognitive funktioner Fra ”det ekstrapyramidale motoriske system” til kognitive funktioner - med Parkinsons sygdom som eksempel - og lidt om Huntingtons sygdom Dias på http://gade.psy.ku.dk -> undervisningsnoter http://gade.psy.ku.dk

3 Gade ”The senses and the intellect being uninjured” Parkinson, 1817 ”sooner or later the mind fogs, and memory worsens” Charcot, 1875

4 Gade Parkinsons sygdom Degeneration (celletab) i substantia nigra (dopamin- producerende celler) Dopaminmangel i primært putamen Kernesymptomer * akinesi * tremor * rigiditet Klinisk neuropsykologi, 2009, kapitel 24

5 Gade Hjernen i kronesnit

6 Gade caudatus capsula interna putamen CC

7 Gade Globus pallidus ext. (GPe) Globus pallidus int. (GPi) thalamus (n. ant.) (amygdala) GP Substantia innominata AC

8 Gade substantia nigra thalamus subthalamiske kerne

9 Gade Basalganglierne / Neostriatum: Nukleus caudatus, putamen og globus pallidus Horisontalsnit GPe GPi

10 Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Arvid Carlsson, 1960 Carlsson: Monoamin-forskning fra 1955 1957-60: Dopamin er en neuro- transmitter og har måske en rolle i bevægeforstyrrelser 1960-3: med Hillarp, Fuxe o.a.: lokalisation af (dopamin)- amin- producerende celler Lees et al. (2015), Mov.Disord., 30, 19-36 #1114g

11 Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Oleh Hornykiewicz, 1962 1960: Postmortem 20 NC, 6 PD, 2 HD: Meget høje koncentrationer af dopamin i striatum, men nedsat til 1/10 hos de seks med PD 1963: Også nedsat i SN, pars compacta. Måske er tab af nigra- celler årsag til PD ? 1961: Forsøg med intravenøs L-dopa

12 Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom George Cotzias (1918-1977) 1966-1969 Oral høj-dosis L-dopa Godkendt af FDA 1970 Vanskelig behandling. Cotzias beskrev både fluktuationer og dyskinesier. Vakte stor begejstring, men også skepsis og kontroverser

13 Gade Basalganglierne, dopamin og Parkinsons sygdom Melvin Yahr (1917-2004) Første dobbeltblinde randomiserede us. Yahr et al. (1969). Treatment of parkinsonism with levodopa. Arch. Neurol., 21, 343-354 #1114l 80-90 % blev bedre, undertiden dramatisk bedre dosis Hoehn & Yahr skala Men: København 1972-3 (pallidotomi) og Boston 1975 (dimepramin fumerate) Eksempel på dramatisk bedring

14 Gade En rolle i kognitive funktioner? Divac, I., Rosvold, H. E., & Szwarcbart, M. K. (1967). Behavioral effects of selective ablation of the caudate nucleus. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 63, 184-190. Cerebral cortex projects in a topographical manner to the caudate nucleus. The tail of caudate nucleus receives fibers from inferotemporal cortex; the ventrolateral part of the head of caudate nucleus receives fibers from orbital frontal cortex; and the anterodorsal part of the head of caudate nucleus receives fibers from dorsolateral frontal cortex. This study shows that in the monkey these sectors of the caudate nucleus subserve the functions of the cortex from which each receives projections, suggesting that caudate may be equipotential with cerebral cortex and capable of assuming cortical functions. It also suggests that the striatum is the 1st link in a major pathway providing for cortical regulation of lower centers

15 Gade 1967/1972 Divac, Rosvold, & Szwarcbart, 1967. JCPP, 63, 184-190

16 Gade Delayed alternation i Skinnerbox (læsioner (præfrontal kortex og neostriatum) og kemisk stimulation) Permanente kanyler i neostriatum (Dopamin og acetylkolin 2+2: agonister og antagonister + salt)

17 Gade 1970’erne: Input fra store dele af kortex accepteret, men stor usikkerhed om output … Evarts, 1973 1980’erne Parallelle kredsløb og (fyrings) ratemodel

18 Gade Alexander et al., 1986, Annu.Rev.Neurosci., 9, 357-81 #a032a og Alexander & Crutcher, 1990, TINS,13, 266-270 #a032a

19 Gade Alexander et al., 1986: Parallelle kredsløb + amygdala n. accumbens SNr: også forbindelse nedad

20 Gade ) Målområder for de parallelle kredsløb Elementerne i det motoriske kredsløb Bemærk sidesløjfen: den indirekte bane

21 Gade Frontostriatale kredsløb - med direkte og og indirekte baner - her illustreret med.... kaskaden af ændringer ved.. kaskaden af ændringer ved parkinsonisme (simplificeret) parkinsonisme (simplificeret) 1) Celledød i SN; for lidt DA i striatum, 2) som nedsætter hæmmende indflydelse på indre GP, og 3) øger den hæmmende indflydelse på ydre GP. 4) Subthalamus bliver overaktiv, fordi den mister sin hæmmende indflydelse fra ydre GP mister sin hæmmende indflydelse fra ydre GP 5) Denne overaktivitet øger aktivitet i indre GP. 6) Den øgede aktivitet i den indre GP medfører for stærk hæmning af thalamus. for stærk hæmning af thalamus. 7) Motorisk og præmotorisk kortex mangler den normale eksitation fra thalamus, og patienten kan ikke starte bevægelser. + excitation (glutamate) ; - inhibition (GABA) Fx Albin et al., 1989, TINS, 10, 366-75 #1101c D2 D1 Dopamin ↓

22 Gade Draganski et al., 2008, J.Neurosci., 28, 7143-52 #a032e Redgrave et al., 2010, Nat.Rev.Neurosci., 11, 760-72 #a089g Parallelle kredsløb MR probabilistisk diffusions- traktografi Ved PD overvejende dysfunktion i det motoriske kredsløb

23 Gade Dopamin-overdosis hypotesen Vaillancourt et al., 2013, Mov.Disord., 28, 1920-9 #1123f DA-mangel starter i den dorsale og posteriore putamen Dopaminerg behandling: Bedring eller forværring af kognitive funktioner ….

24 Gade Albin Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, 441-66 #a156a

25 Gade Effekt af læsion og dyb hjernestimulation (DBS) Overaktivitet MPTP- modellen (1990-1996; læsion kurerer) DBS fra 1991 Fornyet interesse for pallidotomi fra ca. 1990

26 Gade Effekt af læsion og dyb hjernestimulation (DBS) Overaktivitet alene ? STN registrering af aktivitet (fyringsmønstre og oscillationer) STN registrering af aktivitet (fyringsmønstre og oscillationer)

27 Gade Ændrede fyringsmønstre og oscillationer Overaktivitet alene ? MPTP- modellen (1990-1996; læsion kurerer) Afledning af enkeltcelleaktivitet - MPTP-abe

28 Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? ? Nambu et al., 1996, 2002 #a035b ’Hyperdirekte’ input fra motorisk og supplementær- motorisk kortex

29 Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haber et al., 1993, figur i Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, 4804-14 #a145a ’Limbisk’ input fra ventrale pallidum (O: injektion af anterograde sporstoffer)

30 Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, 4804-14 #a145a ’Tætte’ projektioner direkte fra kortex (hyperdirekte bane). Topografien som i den indirekte bane. Kronesnit Kronesnit anteriort centralt posteriort

31 Gade Er STN funktionsopdelt som resten af de fronto- striatale kredsløb? Haynes & Haber, 2013, J.Neurosci., 33, 4804-14 #a145a Ja, men med overlapninger - her i de centrale ’tætte’ projektioner

32 Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Husk: DBS er i STN, altså i den ’overaktive’ indirekte bane Marsden & Obeso (1994): ”paradox” (forbedring af rutineopgaver; forværring af fleksibilitet; ved stereotaktiske læsioner (pallidotomi og STN-DBS) Marsden & Obeso, 1994, Brain, 117, 877-897 #1115i

33 Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Mest konsekvent nedsatte kognitive funktion (on vs. off): Ordmobilisering Verbal / fonologisk fluency : antal ord på begyndelsesbogstav Semantisk fluency: fx antal dyr Alternerende fluency Marsden & Obeso (1994): ”paradox” (forbedring af rutineopgaver; forværring af fleksibilitet; ved stereotaktiske læsioner (pallidotomi og STN-DBS) Marsden & Obeso, 1994, Brain, 117, 877-897 #1115i

34 Gade Mekanismer i behandlingseffekt og bivirkninger Subthalamisk stimulation: Nedsat fluency og nedsat aktivering af venstre inferior frontal kortex ( ) i ON-perioder i forhold til OFF-perioder Schroeder et al., 2003, Ann.Neurol. 54, 445-50 #1138d

35 Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Giver DBS forstyrrelser i impulsivitet eller ej ? Eksempler på opgaver Eriksen flanker-opgaver go no-go Stop-signal RT Stroop Simon God oversigt: Jahanshahi et al., 2015, Mov.Disord., 30, 128-140 #a035c Simon-opgaven

36 Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgaven Activation-suppression modellen Van den Wildenberg, Wylie, et al., Front.Hum.Neurosci., 4, 222 #4670b

37 Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgave Wylie et al., 2010, Brain, 133, 3611-24 #1147d 17 Parkinson-ptt DBS on/off RT i korrekte trials Procent korrekte Simon-effekten er ens on/off Scott Wylie

38 Gade Konfliktopgaver og impulsivitet Simon-opgave Wylie et al., 2010, Brain, 133, 3611-24 #1147d DBS ’on’: flere hurtige fejl DBS ’on’: Bedre senere kontrol (delta slope) Simon-effekt (’delta’) er forskellen i RT mellem kompatible og inkompatible).. kun ved de inkompatible

39 Gade Albin Kortikal input: En ’hyperdirekte’ bane til STN Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, 441-66 #a156a

40 Gade Hyperdirekte bane - Nambu et al., 1996 Superhurtig hæmmende forbindelse direkte fra kortex til den subthalamiske kerne Kap. 13 side 191-2 Stop!

41 Gade #a156a Normal funktion: Balance mellem sædvanlige (evt. vanemæssige) handlinger (direkte bane) og de, som passer i den givne sammenhæng (indirekte bane). Hyperdirekte bane: hurtig opbremsning, så man kan nå at tænke sig om. Direkte og indirekte bane: Ikke et enten-eller; de aktiveres samtidigt, så noget hæmmes, mens andet fremmes (center-surround foreslået) Cui, 2013, Nature, 494, 239-42 #1101k

42 Gade Albin Gerfen & Surmeier, 2011, Annu.Rev.Neurosci., 34, 441-66 #a156a To slags projektionsneuroner i striatum Begge GABAerge og dermed hæmmende

43 Gade Projektionsneuroner i striatum: ’medium spiny neurons’ Type 1 har substance-P og dopamin D1 receptorer Type 2 har enkefalin og dopamin D2-receptorer Type 1 → direkte bane Type 2 → indirekte bane Type 2 → indirekte bane Betydning for både dopamin- virkning og HD

44 Gade 2011Frydenlund

45 Huntingtons sygdom On Chorea (1872) George Huntington

46 Gade Huntingtons sygdom On Chorea (1872) George Huntington 1993: Gen-mutationen fundet (kromosom 4; ”Huntington-genet”) 10-30 CAG-gentagelser: normalt > 36 CAG-gentagelser: HD Jo flere gentagelser, des tidligere symptomer

47 Gade Lancet Neurology (2011), 10, 31-42 Præmanifest (præklinisk) er før motoriske symptomer. Forventet tid til diagnose kan beregnes: (CAG – 33,66) x alder.

48 Gade Tabrizi et al. (2011). Lancet Neurology, 10, 31-42 ( 116 pHD; 114 HD; 115 NC ) #1158b ”Tidlig” – mere end 10 år fra diagnose ”Sen” – mindre end 10 år fra diagnose

49 Gade Projektionsneuroner: medium spiny neurons Type 1 har substance-P og dopamin D1 receptorer Type 2 har enkefalin og dopamin D2-receptorer Type 1 → direkte bane Type 2 → indirekte bane Type 2 → indirekte bane Degeneration ved HD starter selektivt: type 2 ÷ ÷

50 Gade #1167g N: 44 HD; 22 NC MR-VBM med kognitiv funktion som kovariat

51 Gade Reading et al. (2004) Ann.Neurol., 55, 879-883 #1168b fMRI ved pre-HD: Interferens-opgave (Stroop-lignende) 7 pHD; 6 NC (NC minus pHD)

52 Gade København-studier : Huntington: 56 HD; 51 pHD; 40 NC (Ida) Tourette: 200 Tourette; 50 NC (Kristine) København-studier : Huntington: 56 HD; 51 pHD; 40 NC (Ida) Tourette: 200 Tourette; 50 NC (Kristine) Ida Unmack Larsen

53 Gade Procent nedsatte i pHD-gruppen.

54 Gade Simon Simple reaktionstider Simon-effekt ( RT ved inkompatible minus RT ved kompatible)

55 Gade Simon CAFs Impulsive fejl >20 år 10-20 år 4-10 år før manifest CAFs

56 Gade slut